مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان

1.1.1.1.1    مقاله مروری

مجله دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان

دوره 15، خرداد 1395، 280-257

مروری بر نقش زیرگروه‌های لنفوسیت‌های T در پاتوژنز بیماری مولتیپل اسکلروزیس

زهرا اعتصام[1]، مریم نعمتی[2]، عبداله جعفرزاده[3]

دریافت مقاله: 19/12/94    ارسال مقاله به نویسنده جهت اصلاح: 5/2/95      دریافت اصلاحیه از نویسنده: 20/2/95      پذیرش مقاله: 4/3/95

چکیده

زمینه و هدف: مولتیپل اسکلروزیس(MS) یک بیماری خودایمن سیستم اعصاب مرکزی است. اگرچه سلول‌های متعددی مانند سلول‌های B ، CD8⁺ T، میکروگلیا/ماکروفاژ، دندریتیک، آستروسیت و ماست‌سل در پاتوژنز بیماری MS نقش دارند، ولی به‌ نظر می‌رسد که سلول‌های خود‌واکنش‌گر T CD₄⁺ اختصاصی میلین، نقش مهمتری در پاتوژنز این بیماری دارند. در این مقاله یافته‌های اخیر در مورد نقش زیرگروه‌های سلول‌های T در پاتوژنز بیماری MS بررسی می‌گردد.

بحث: سلول‌های T اجرایی که در اثر تحریک آنتی‌ژنیک به وجود می‌آیند، شامل سلول‌های Th1، Th2، Th17، Th22، Th9 و سلول‌های Treg هستند که بر اساس الگوی سایتوکاینی تقسیم‌بندی می‌شوند. سلول‌های Th1 مولد IFN-γ، سلول‌های Th17  ترشح‌کننده IL-17 ، سلول‌های  Th9سازندهIL-9 ، سلول‌های Th22 آزاد‌کنندهIL-22 ،  نقش اساسی در پیشرفت بیماری MS دارند؛ ولی پاسخ‌های سلول‌های TH2 مولد IL-4 و سلول‌های Treg ترشح‌کننده IL-10 و TGF-β در ارتباط با کاهش التهاب و بهبود بیماری MS می‌باشند.

نتیجه‌گیری: تعدیل فعالیت سلول‌های Th1 ، Th17، Th9 و Th22 و ارتقاء فعالیت سلول‌های Th2 و Treg می‌توانند به عنوان راهبردهای ایمونولوژیک در درمان بیماری MS مورد توجه بیشتری قرار گیرند.

واژه‌های کلیدی: مولتیپل اسکلروزیس، Th1، Th2، Th17، Th9، Th22، Treg

مقدمه

بیماری مولتیپل اسکلروزیس (MS) یک بیماری خودایمن با ضایعات ملتهب و دمیلینیه شونده در سیستم عصبی مرکزی (CNS)(Central nervous system) می‌باشد [1]. علائم این بیماری مانند خستگی، دوبینی، از دست دادن تعادل، احساس ضعف در اندام‌ها‌، فراموشی، لکنت زبان، مشکلات ادراری و ... سبب ناتوانی‌های قابل توجهی می­شود که از نظر اجتماعی و اقتصادی حائز اهمیت می­باشند [2].

افزایش بروز و شیوع MS  با افزایش عرض جغرافیایی در شمال و جنوب خط استوا همراه است و در آب و هوای معتدل نسبت به خشک شیوع بیشتری دارد ]3[. میزان شیوعMS  در ایران حدود 15 تا 30 در هر100،000 نفر جمعیت می‌باشد و بیشترین شیوع از اصفهان با میزان 8/43 در هر100،000 نفر جمعیت گزارش گردیده است ]4[.

اتیولوژی بیماری MS ناشناخته بوده و تصور می‌شود که ترکیبی از عوامل ژنتیکی و عوامل محیطی ممکن است باعث آغاز بیماری شوند. قوی‌ترین ارتباط ژنتیکی این بیماری با ژن­هایHLA  (Human leukocyte antigen) واقع بر کروموزوم شماره 6 است ]3[. ارتباطDR2 HLA-وHLA- DQ6 و آلل­های HLA-DQ0601 و HLA-DR1501 با بیماری MS در مطالعات متعددی گزارش شده است. ازمیان آلل­هایی که اثر متوسط در ابتلا به MS دارند، می‌توان بهHLA-DRB1*17  وHLA-DRB1*08 اشاره­کرد و آلل‌هایی­که اثر پیشگیری‌کننده در ابتلا به MS دارند شامل HLA-DRB1*01،HLA-DRB1*10 و HLA-DRB1*11 می‌باشند ]3[.

بیماری MS  یک بیماری خودایمنی دستگاه اعصاب مرکزی است و مهمترین اجزای پروتئینی میلین که هدف حملات سیستم ایمنی قرار می‌گیرند، شامل پروتئین پایه‌ای میلین (MBP)، گلیکوپروتئین مرتبط با میلین (MAG)، پروتئولیپید پروتئین (PLP) و گلیگوپروتئین الیگودندروسیت میلین (MOG) می‌باشند. مدل حیوانی آنسفالیت خودایمنی تجربی (EAE) که در واقع یک بیماری دمیلینه شدن سیستم اعصاب مرکزی است، امکان مطالعه پاتوژنز بیماری MS را فراهم آورده است ]7[. EAE را می‌توان با ایمونیزه کردن حیواناتی از قبیل موش یا خوکچه هندی، با آنتی‌ژن‌هایی از قبیلMBP، PLP و MOG به همراه یک ادجوانت مناسب ایجاد کرد. در حدود 2-1 هفته بعد از ایمونیزاسیون، حیوانات به EAE مبتلا می‌شوند که با ارتشاح لنفوسیت‌ها و ماکروفاژها در اطراف رگ‌ها در CNS و سپس از بین رفتن میلین در مغز و نخاع مشخص می‌شود ]5[.

نقش عوامل مختلف سیستم ایمنی در بروز مولتیپل اسکلروزیس در مطالعات مختلف بررسی شده است. سلول‌های میکروگلیا و ماکروفاژهای مقیم در CNS در اعمال فاگوسیتوز ،ارائه آنتی‌ژن و تولید سایتوکاین دخالت دارند. ماکروفاژها و سلول‌های میکروگلیا از طریق تولید سایتوکاین‌های التهابی و تولید میلوپراکسیداز در دمیلینه شدن اعصاب و فاگوسیتوز میلین نقش دارند ]6[.

در حالت طبیعی تعداد ماست‌سل‌ها در CNS کم است؛ اما طی بیماری MS تعداد آنها نیز در پلاک‌ها و ضایعات التهابی افزایش می‌یابد.(RANTES)(Regulated on activation normal T cell expressed and secreted) یک جاذب بالقوه برای ماست‌سل‌ها می‌باشد که در مایع مغزی نخاعی (CSF) افراد مبتلا به MS افزایش می‌یابد.

پروتئازهای ماست‌سل‌ها مانند تریپتاز و کیماز، آنزیم‌های ماتریکس متالوپروتئیناز (MMP)
(Matrix metalloproteinase) را فعال می‌کنند و خود ماست‌سل‌ها نیز قادر به تولید آنزیم‌های MMP2 و MMP9 می‌باشد. آنزیم‌های ماتریکس متالو‌پروتئیناز می‌توانند در تخریب بافتی از قبیل تخریب سد خونی-مغزی (BBB) مشارکت نمایند. دگرانوله شدن ماست‌سل‌ها در آزمایشگاه در پاسخ به پروتئین اصلی میلین (MBP) منجر به دمیلینه شدن غلاف میلین توسط آنزیم‌های پروتئولیتیک می‌گردد. بعلاوه واسطه‌های ماست‌سل‌ها در تخریب الیگودندروسیت‌ها و نورون‌ها مشارکت می‌کنند ]7[.

در شرایط طبیعی تعداد سلول‌های دندریتیک (که به عنوان سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن عمل می‌نمایند) در CNS بسیار کم می‌باشد، درمقابل، افزایش تعداد سلول‌های دندریتیک در خون محیطی و  CSFبیماران مبتلا به  MSمشاهده شده است] 8[.

بعضی از زیر گروه‌های سلول‌های کشنده طبیعی (NK) نقش تنظیم‌کننده سیستم ایمنی در MS را ایفا می‌کنند. گزارش شده است که سلول‌هایNK  در بیماران RRMS میزان بیشتری Fas(CD95) را بیان کرده و هم‌چنین سایتوکاین‌های سلول‌های Th2 مانند IL-5 و  IL-13را ترشح می‌کنند. احتمالاً این سلول‌های  NKباعث کاهش تنظیمی ‌ترشح IFN-γ توسط سلول‌های T می‌‌شوند. هم‌چنین این سلول­ها با تولید کردن سایتوکاین­های تنظیم‌کننده مانند TGF-β و IL-10 در سرکوب خودایمنی ایفای نقش می‌کند. از طرفی بعضی از سلول­های NK که به عنوانNK1 شناخته می‌شوند با تولید IFN-γ منجر به غالب شدن پاسخ Th1 می‌شوند و بدین طریق در MS نقش پاتوژنیک ایفا می‌کنند ]9[.

سلول­های NKT خصوصیات سلول‌های NK و T را با هم دارا می‌باشند. تعداد این سلول­ها نیز در MS کاهش می­یابد. این سلول­ها از طریق ترشح IL-4 نقش تنظیمی ‌در بیماری‌های خودایمنی ایفا می‌کنند و قادر به تشخیص گلیکولیپیدهای ارائه شده توسط مولکول CD1d می­باشند. نتایج یک مطالعه نشان داد که آنالوگ آلفا گالاکتوزیل سرآمیدα-galactosylceramide) ) (یک گلیکولیپید سنتتیک) به CD1d متصل شده و بدین طریق سلول‌های NKT انسان و موش را تحریک کرده و باعث سرکوب EAE از طریق القا IL-4 می‌شود ]9-10[.

زیرگروه‌های خاصی از سلول‌های γδT نیز در CSF بیماران MS گزارش شده است که منجر به لیز الیگودندروسیت‌ها بدون نیاز به سلول‌های عرضه کننده آنتی‌ژن می‌شوند. این عمل احتمالاً از طریق شناسایی پروتئین­های شوک حرارتی یا حتی آنتی‌ژن­های غیر پپتیدی انجام می­شود. تعداد این سلول‌ها در حالت فعال بیماری و هم‌چنین در فرم پیشرفتهMS  افزایش می‌یابد ]8[.

آستروسیت­ها عمده‌ترین سلول­های تولید‌کننده کمپلمان در مغز هستند و به این طریق ممکن است در بعضی از بیماری‌ها در آسیب بافتی نقش ایفا کنند. دمیلیناسیون اعصاب نه تنها از طریق فعال شدن مسیر کلاسیک کمپلمان روی می‌دهد بلکه هم‌چنین از فعال شدن مستقیم کمپلمان بعد از اتصال به میلین نیز صورت می‌گیرد. هم‌چنینMOG می‌تواند به قسمت C1q کمپلمان متصل شده و آن را بدون حضور آنتی‌بادی فعال کند. فعال شدن کمپلمان منجر به لیز سلول‌های الیگودندروسیت می­شود و به علاوه خاصیت کموتاکسی برای ماکروفاژها ایفا می­کند. حساسیت الیگودندروسیت به کمپلمان تا حدودی نیز بخاطر فقدان مهارکننده‌های کمپلمان بر سطح این سلول‌ها می­باشد ]11[. به نظر می‌رسد که تنظیم فعالیت کمپلمان در بیماری MS بتواند تا حدودی آسیب‌های التهابی به سیستم اعصاب مرکزی را کاهش دهد.

گیرنده‌های شبه تول (TLR) در سطح طیف وسیعی از سلول­های ایمنی بیان می­شوند و از طریق انتقال سیگنال نامناسب در پاتوژنز بیماری­MS مشارکت می­کند. در مدل حیوانی EAE نشان داده شده است که تحریک TLR9 با CPG باعث شکستن تحمل و فعال شدن سلول‌های واکنش دهنده بخود می‌شود ]12[. میکروگلیاهای مقیم CNS، TLRهای مختلفی را بیان می­کنند. MYD88)) (Myeloid differentiation factor 88) و TLR9 برای تشکیل و حفظ ضایعات التهابی در MS لازم هستند و موش­هایی که در MYD88 نقص دارند به EAE مبتلا نمی‌شوند. TLR‌ها در طی عفونت مزمن می‌توانند باعث شکستن تولرانس محیطی شوند (زمانی که عفونت ویروسی در بروز MS مطرح است) و نشان داده شده است که تزریقDNA  باکتری به موش باعث تشدید بیماریEAE  می‌شود ]12[. شاید در آینده بتوان از آگونیست‌ها یا آنتاگونیست‌های گیرنده‌های شبه تول در درمان بیماری MS استفاده نمود؛ هرچند که هنوز فاصله بسیار زیادی با استفاده درمانی احتمالی از این مواد وجود دارد.

رادیکال­های آزاد نیز در طی متابولیسم سلولی مانند انفجار تنفسی و واکنش‌های آنزیمی‌تولید می­شوند. شایع ترین رادیکال­های شامل هیدروکسیل، سوپراکسید ، نیتریک اکساید(NO) و هیدروژن پراکسید (H2O2) می‌باشند ]13[. رادیکال­های آزاد برخی فاکتورهای نسخه‌برداری مانند NF-κβ را فعال می­کنند که این فاکتور تنظیم‌کننده بیان ژن­هایی از قبیل TNF-α،  iNOS،ICAM-1 و VCAM-1 می­باشد که در پاتوژنز MS و EAE نقش دارند. رادیکال­های آزاد در CNS افراد مبتلا به MS فعالیت بیشتری نسبت به افراد طبیعی دارد. مطالعات نشان‌دهنده کاهش فعالیت آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان مثل سوپراکسید دیسموتاز و گلوتاتیون پراکسیداز در RBC افراد مبتلا به MS می­باشد. علاوه بر این سلول­های تک‌هسته‌ای بیماران MS مقدار زیادی ROS و NO تولید می­کنند که منجر به آسیب اکسیداتیو به اجزا سلولی شامل لیپیدها، پروتئین‌ها، DNA و RNA می­شود ]13[. با توجه به توضیحات مذکور منطقی به نظر می‌رسد که کنترل تولید مواد اکسیداتیو و استفاده از آنتی‌اکسیدان‌ها بتوانند بطور قابل ملاحظه‌ای آسیب‌های التهابی در بیماری MS را کاهش دهند.

در پلاک‌های حاد اسکلروتیک، سلول­های⁺TCD₄ اغلب سلول‌ها را در نواحی اطراف سیاهرگی تشکیل می­دهند. هنگامی که سلول­های T اختصاصی میلین فعال می­شوند به CNS مهاجرت کرده و در آنجا بعد از برخورد با پروتئین‌های میلین، سایتوکاین­هایی را آزاد می­کنند که ماکروفاژها و سلول­های دیگری را فراخوانده و فعال می‌کنند که در نتیجه منجر به تخریب میلین شده و این آسیب مانع از انتقال سیگنال­های عصبی در طول رشته عصبی می­گردد] 8[.

علاوه بر لنفوسیت­هایT ، مونوسیت­ها نیز در پارانشیم CNS حضور دارند. لنفوسیت­هایT CD₄⁺خودواکنشگر نیز، آنتی­ژن­های خودی را در پارانشیمCNS  بر سطح سلول‌های دندریتیک، سلول‌های میکروگلیا و ماکروفاژها در کنار ملکول‌های MHC کلاس دو شناسایی می­کنند. ترشح سایتوکاین­های پیش التهابی مانند TNF-α، IL-33 و IFN-γ و کموکاین­ها سبب فعال‌سازی سلول‌های غیراختصاصی و تحریک سلول­های B ترشح‌کننده آنتی‌بادی اختصاصی میلین می­شود که تخریب بافتی شدیدی به‌خصوص از دست رفتن میلین، تخریب الیگودندروسیت و آسیب آکسونی را به دنبال دارد ]14-15[. همانطور که ذکر شد در بیماری MS انواع متعددی از گلبول‌های سفید در CNS تجمع می‌یابند. با توجه به این که ملکول‌های چسبان و کموکاین‌ها نقش کلیدی در مهاجرت گلبول‌های سفید دارند، بنابراین می‌توان راهبردهایی با هدف قرار دادن ملکول‌های چسبان و کموکاین‌ها به منظور محدود کردن ورود گلبول‌های سفید به CNS در طی بیماری MS طراحی نمود.

در سیستم ایمنی سلولهای T کمک‌کننده (Th) بر اساس الگوی سایتوکاین­های تولیدی به زیرگروه‌های متعددی از قبیلTh1، Th2،Th9، Th17 و  Th22تقسیم می‌شوند. سلول‌های T دیگری که بنام T-تنظیم‌کننده (Treg) معروف هستند نیز در حفظ تحمل (تولرانس) نسبت به خود دارای اهمیت زیادی هستند ]16[. با توجه نقش مهم سلول‌های T در پاتوژنز بیماری MS، در ادامه نقش این سلول‌ها در این بیماری به تفکیک بررسی می‌گردد. درک نقش دقیق سلول‌های T در پاتوژنز بیماری MS به بینش‌های جدیدی به منظور طراحی راهبردهای درمانی مناسب‌تر ارائه می‌دهد.

بحث

نقش لنفوسیت‌های Th1 در پاتوژنز بیماری MS:

لنفوسیت‌های Th1 مولد سایتوکاین‌هایی از قبیل  IL-2 ، IFN-γ ، TNF-α، TNF-β و GM-CSF می‌باشند و نقش مهمی‌در ایجاد ازدیاد حساسیت تأخیری و دفاع علیه پاتوژن‌های داخل سلولی دارند. تمایز سلول‌های Th1 از سلول‌های T- بکر، وابسته به IFN-γ و IL-12 است که به ترتیب از طریق فعال کردن انتقال‌دهنده‌های سیگنال STAT-1 و STAT-4 باعث بیان فاکتور T-bet (که در واقع فاکتور الگوبرداری اختصاصی سلول‌های Th1 می‌باشد)، می‌شوند.T-bet  سبب تولید سایتوکاین‌های Th1 بخصوص IFN-γ می‌شود و به این ترتیب از طریق ایجاد یک حلقه فیدبک مثبت باعث تقویت تمایز سلول‌های Th1 می‌گردد. همزمان T-bet باعث سرکوب تمایز سایر زیر گروه‌های سلول‌هایTh می‌شود ]17[. IFN-γ مهمترین سایتوکاین سلول‌های Th1 است و سبب افزایش بیان TLR بوسیله سلول‌های ایمنی ذاتی، القای تولید ((Immunoglobulin(Ig) G) (IgG، افزایش فاگوسیتوز، افزایش ملکول‌های MHC کلاس یک و کلاس دو، افزایش بیگانه‌خواری و فعال شدن ماکروفاژها می‌گردد ]18[.

نتایج بعضی از مطالعات در مدل حیوانی EAE نشان می‌دهد که انتقال سلول‌هایTh1  فعال‌شده اختصاصی میلین به موش‌های سالم، باعث القاء EAE  در آنها می‌شود و سلول‌های TCD₄⁺ ارتشاح‌یافته در CNS عمدتاً سایتوکاین‌های Th1 را تولید می‌کنند. افزایش سطح سرمی‌ سایتوکاین‌های Th1 نیز دربیماران مبتلا به MS نیز مشاهده شده است ]16[. در مطالعه قبلی ما نیز افزایش سطح سرمی ‌سایتوکاین اصلی سلول‌های Th1 یعنی IFN-γ در موش‌های مبتلا به EAE مشاهده گردیدکه پاتوژنیک بودن این سلول‌ها را تأیید می‌کند] 5[. نتایج بعضی از مطالعات نیز نشان داده است که تخریب ژن T-bet ، سبب مقاوم شدن حیوانات در برابر القای EAE می‌گردد ]19[. در انسان در طول بررسی‌های بالینی مشخص شد که تشدید بیماری MS اغلب با گسترش سلول‌های Th1 اختصاصی میلین در مایع مغزی نخاعی همراه است و بر اساس مشاهدات آسیب‌شناسی، در پلاک‌های اسکلروتیک تجمع سلول‌های Th1 و تولید IFN-γ ارتباط مستقیمی ‌با فرآیند دمیلینه شدن دارند ]16[. هم‌چنین درمان بیماران مبتلا به MS با IFN-γ باعث افزایش شدت بیماری می‌شود؛ درحالی که درمان با آنتی‌بادی خنثی‌کننده IFN-γ باعث بهبود بیماری می‌شود ]19[.

سایتوکاین‌های سلول‌های Th1 باعث فعال شدن ماکروفاژها گردیده و ماکروفاژهای فعال شده باعث تخریب میلین و آسیب به الیگودندروسیت‌ها شده و می‌توانند سایتوکاین‌های التهابی دیگری را نیز تولید نمایند که می‌توانند باعث تشدید آسیب بافتی گردند. ماکروفاژها و سلول‌های میکروگلیا فعال شده انواعی از سایتوکاین‌ها از قبیل IL-1 ، IL-6 ، IL-12 ، IL-23 و TNF-α را ترشح می‌کنند که غلظت‌های بالای این سایتوکاین‌ها ممکن است باعث آسیب رساندن به الیگودندروسیت‌ها و نرون‌ها شوند ]14[.

در مطالعه‌ای دیگری که بر روی کشت سلول‌های الیگودندروسیت انجام گرفت، القای آپوپتوز الیگودندرسیت‌ها توسط IFN-γ نشان داده شده است. در این مطالعه مشخص شد که IFN-γ باعث افزایش بیان گیرنده مرگ (Fas) در سطح الیگودندرسیت‌ها می‌شود و واکنش گیرنده مرگ (Fas) برروی الیگودندرسیت‌ها و لیگاند آن (FasL) که میزان آن برروی TCD₄⁺ فعال‌شده افزایش می‌یابد، منجر به مرگ الیگودندرسیت می‌شود ]20[. با توجه به توضیحات مذکور به نظر می‌رسد که سلول‌های Th1 مسئول بخش مهمی ‌از واکنش‌های ایمونوپاتولوژیک در بیماری MS می‌باشند. ممانعت از ورود سلول‌های Th1 به داخل CNS، ممانعت از تمایز سلول‌های T- بکر به سلول‌های Th1، ممانعت از فعال شدن سلول‌های Th1 و هدف‌گیری سایتوکاین‌های مترشحه از سلول‌های Th1 یا گیرنده‌های آنها می‌تواند ضایعات ایمونوپاتولوژیک در بیماری MS را به میزان قابل ملاحظه‌ای تقلیل دهد.

نقش لنفوسیت‌های Th17 در پاتوژنز بیماری MS:

سلول‌های Th17 سایتوکاین‌های متنوعی از قبیلIL-17A، IL-17F، IL-6، IL-9، IL-21، IL-22، IL-23، IL-26، GM-CSF وTNF-α  را تولید می‌کنند، اما IL-17(IL-17A) سایتوکاین اختصاصی این سلول‌ها می‌باشد. علاوه بر اثرات مستقیم پیش‌التهابی، IL-17A باعث القای تولید سایر واسطه‌های محلول از جمله IL-6، IL-1، TNF-α، GM-CSF،MMP و CXCL8 در سلول‌های مختلف می‌گردد، که همگی ماهیت پیش‌التهابی سلول‌هایTh17  را نشان می‌دهند ]21[. تمایزTh17  وابسته به بیان اختصاصی فاکتور الگوبرداری (RORγt) Retinoic acid-related orphan receptor-γt)) و ROR-α می‌باشد. تصور می‌شود که Transforming growth factor- β)(TGF-β)) و IL-1 و IL-6 برای تمایز Th17 ضروری می‌باشند در صورتی که تأثیر اتوکرین IL-23 برای گسترش این سلول‌ها ضروری است ]21[.

اگرچه مطالعات بالینی نقش مهم سلول‌های Th1 و IFN-γ را در پیشرفت بیماری MS نشان داده‌اند ولی در بعضی از مطالعاتی که برروی EAE انجام گرفته است، اهمیت سایتوکاین‌هایTh1  در پاتوژنز تایید نشد. علی‌رغم این که ارگان درگیر در بیماری MS و بیماری EAE یکسان می‌باشد و دو بیماری علائم مشترکی نشان می‌دهند، ولی به‌نظر می‌رسد که مکانیسم‌های ایمونوپاتوژیکی بیماری MS و بیماری EAE دقیقا یکسان نمی‌باشند و نمی‌توان همه نتایج مطالعات ایمونوپاتوژیکی بیماری EAE را به بیماری MS تعمیم داد. بنابراین در تعمیم نتایج EAE به بیماری MS باید احتیاط بیشتری صورت گیرد. بر خلاف نتایج مطالعاتی که بر روی بیماری MS صورت گرفته است، نتایج بعضی از مطالعاتی که بر روی موش‌های فاقد ژن IFN-γ صورت گرفت نشان داد که برخلاف انتظار استعداد ابتلای این موش‌ها به EAE افزایش می‌یابد ]22[. در مطالعه دیگری در موش‌های EAE  فاقد IFN-γ افزایش شدت بیماری مشاهده شد. لازم به ذکر است که IFN-γ می‌تواند تمایز سلول‌های Th به سمت سلول‌هایTh17  را مهار نماید و وخیم‌تر شدن بیماری EAE درموش‌های فاقد IFN-γ به علت افزایش فعالیت سلول‌های Th17 و تولیدIL-17  می‌باشد ]20[.

همانطورکه ذکرشدIL-12  برای تمایز سلول‌های Th1 ضروری است. در آزمایشی که بر روی موش‌های فاقد زیرواحدP35  از گیرندهIL-12  ، انجام شد، مشاهده گردید که این موش‌ها برای القاء EAE  کاملا مستعد هستند در صورتی که موش‌های فاقد زیرواحد P40 از گیرنده IL-12، نسبت به القای EAE مقاوم می‌گردند. این ابهامات تا زمان کشفIL-23  ادامه داشت. گیرنده IL-23 شامل زنجیره مشترک P40 و به جای زیرواحدP35 ، زیرواحدP19  را دارد. موش‌های فاقدP19 ، نیز نسبت به القای EAE مقاوم می‌گردند. در مجموع این نتایج نشان می‌دهد کهIL-23  به جایIL-12  برای القای EAE ضروری است و اهمیت سلول‌های Th1 در القایEAE  سؤال‌برانگیز گردید. پس از آن مشخص شدکهIL-23  یک سایتوکاین لازم برای تمایز زیرمجموعه سلول‌های Th17 است که منجر به پژوهش‌های زیادی در مورد بیماریزایی سلول‌هایTh17  در  EAEوMS  شد ]22[. اگر چه بعضی از مطالعاتی که بر روی مدل حیوانی EAE صورت گرفته است نقش سلول‌های Th1 را در پاتوژنز این بیماری با تردید جدی مواجهه کرده است، اما شاید نتوان نتایج مطالعات حیوانی بر روی EAE را دقیقاً به بیماری MS انسانی تعمیم داد. با توجه به مراحل مختلف و اشکال متفاوت بیماری MS و با توجه به توضیحات مذکور بنظر می‌رسد که اهمیت و مشارکت انواع مختلف زیرگروه‌های سلول‌های T CD4⁺ در مراحل مختلف و اشکال متفاوت بیماری MS متفاوت باشد و ضروری است مطالعات بیشتری در این زمینه انجام شود.

در تحقیق اخیر ما نیز مشاهده شد که بیان مغزی نخاعی ژن IL-17 و IL-23 و هم‌چنین میزان سرمی ‌این سایتو‌کاین‌ها در موش‌های مبتلا به EAE افزایش می‌یابد. کاهش بیان IL-17 و  IL-23 در مغز و نخاع موش‌های مبتلا به EAE با کاهش شدت علائم بالینی و ارتشاح سلول‌های التهابی در سیستم اعصاب مرکزی موش‌های مبتلا به EAE ارتباط دارد ]23[.

نشان داده شده است که نقص ژنتیکی RORγt به تنهایی و یا همراه باRORα  در موش منجر به اختلال تمایزTh17  و محافظت موش در برابر القای بیماریEAE  می‌شود ]24[. در انسان اثراتIL-17  در فرآیند دمیلینه شدن سلول‌های عصبی در بیمارانMS  شناخته شده است و علاوه بر این، بدترشدن بیماری در ارتباط با افزایش تعداد سلول‌هایTh17  در خون بیماران است ]23-24[.

نشان داده شده است که سلول‌های دندریتیکی میلوئیدی جداشده از CNS موش‌های مبتلا به EAE ، باعث فعال شدن و تمایز سلول‌های بکر  TCD₄⁺اختصاصی میلین به سمت فنوتیپ Th17 می‌شوند. این سلول‌های دندریتیک توانایی مهاجرت از مغز به سمت گره‌های لنفاوی گردنی، )جایی که در آن آنتی‌ژن‌هایCNS  به دام می‌افتند( را دارند ]25[. در این نواحی آنتی‌ژن‌های میلین توسط سلول‌های دندریتیک به سلول‌های TCD₄⁺ مخصوص میلین عرضه می‌شوند و این سلول‌ها به سلول‌هایTh17  تمایز می‌یابند ]26[. سلول‌هایTh17  سطح بالایی از گیرنده کموکاینی CCR6 را بیان می‌کنند، لیگاندCCR6 ، که در واقع کموکاین CCL20 می‌باشد، توسط اندوتلیوم عروقی سد- خونی مغزی بیان می‌شود و باعث فراخوانی سلول‌های Th17 می‌گردد. در مطالعه قبلی ما افزایش بیان کموکاین سلول‌های Th17 (که CCL20 می‌باشد) در بیماران مبتلا به MS در مقایسه با افراد سالم مشاهده گردید ]27[. گزارش شده است که سلول‌های Th17 به عنوان اولین سلول‌هایی هستندکه به آنتی‌ژن‌های میلینی عرضه شده توسط سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن (APC) در فضای زیرجمجمه‌ایی برخورد می‌کنند. پس از شناسایی آنتی‌ژن، سلول‌هایTh17  واسطه‌های پیش‌التهابی متعددی مانند IL-17A را آزاد کرده و یک محیط التهابی را ایجاد می‌کنند که می‌تواند آسیب بافتی درCNS  را ایجاد نماید ]20[.

IL-17A باعث تولید گونه‌های اکسیژن واکنش‌گر (ROS) در سلول‌های اندوتلیال سد خونی-‌‌‌‌‌‌ مغزی می‌شود که منجربه فعال شدن مکانیسم انقباضی و گسست اتصالات بین سلولی و در نتیجه شکست سدخونی- مغزی می‌شود که یک رویداد اولیه بسیار مهم در پاتوژنز MS است. هم‌چنین، IL-17A با تحریک تولید آنزیم‌های ماتریکس متالوپروتئیناز (MMP)، باعث از بین رفتن پروتئین‌های اتصالات محکم سلولی می‌شوند ]32[.IL-17  وROS  منجر به افزایش بیان مولکول‌های چسبان اندوتلیال نیز می‌شوند که در نتیجه باعث مهاجرت تعداد عظیمی ‌از سلول‌های التهابی به داخل CNS می‌گردد ]21[.

در طی توسعه EAE ، ارتشاح سلول‌های Th17 در مغز قبل از ظهور علایم بالینی بیماری صورت می‌گیرد؛ در حالی که نفوذ قابل توجه سلول‌هایTh1  در مراحل بعد از توسعه EAE اتفاق می‌افتد ]28[. هم‌چنین در فاز عود RRMS تعداد سلول‌هایTh17  درCSF  بیماران افزایش پیدا می‌کند که نشان می‌دهد این سلول‌ها می‌توانند نقش مهمی ‌در تحریک فرآیندهای التهابی در مغز داشته باشند ]29[. در CNS، سلول‌های Th17 به‌همراهTNF-α  باعث تولید استرس اکسیداتیو در الیگودندرسیت‌ها شده و منجربه آپاپتوز این سلول‌ها می‌شوند ]30[. IL-17 هم‌چنین باعث اختلال در فرآیند بازسازی مجدد میلین شده و نیز تأثیر مهاری قوی بر بلوغ الیگودندرسیت‌ها و کاهش بقای آنها دارد ]31[. به‌علاوه، درمان سلول‌های بنیادی عصبی مشتق شده از مغز جنین باIL-17 ، منجر به کاهش تکثیر و کاهش قابل‌توجه تعداد سلول‌های پیش‌ساز الیگودندرسیت‌ها می‌شود ]32[. این نتایج نشانگر این هستند که سلول‌های Th17 بیشتر در مرحله القائی بیماری EAE (و احتمالاً بیماری MS در انسان) مشارکت دارد، ولی سلول‌های Th1 ممکن است در مراحل برقراری و ادامه بیماری مشارکت نمایند. بدین ترتیب، به‌نظر می‌رسد که هدف‌گیری سلول‌های Th17 در مراحل القائی بیماری MS و هدف‌گیری سلول‌های Th1 در مراحل تأخیری بیماری، اثرات درمانی مؤثرتری داشته باشد. این موضوعات می‌تواند در طراحی پروتکل‌های درمانی مورد بررسی بیشتری قرار گیرند.

سلول‌های Th17 مخصوص میلین ممکن است بطور مستقیم نیز با نورون‌ها تداخل کنند. در طول این تداخل که شبیه سیناپس ایمنی است، سلول‌هایTh17  باعث تغییر سطح Ca²⁺  داخل سلول نورونی می‌شودکه مشخصه اصلی تخریب نورون‌ها است ]33[. تأثیر مستقیم ضد نورونی Th17 با نشان دادن این که سلول‌های Th17 در محیط کشت نورون‌های جنین انسان باعث کشته شدن آنها می‌شود، مشخص گردیده است. در مدل‌های حیوانی دیگری از اختلالات عصبی، ارتباط مستقیم بین سلول‌های Th17 و نورون نیز گزارش شده است. به‌طورخاص، اتصال  Fas بر سطح نورون‌ها وFasL  بیان شده بر سطح سلولTh17  ، سبب آپاپتوز نورون و مرگ نورون‌ها می‌شود ]34[.

یکی دیگر از مهمترین سایتوکاین‌های تولیدی توسط سلول‌های Th17، GM-CSF می‌باشد. البته درطول شروع EAE، سلول‌های T خودواکنش‌گر انسفالیتوژنیک به‌ عنوان منبع عمده GM-CSF شناخته شده‌اند ]35[، با این حال، به‌نظر می‌رسد نقش GM-CSF درتوسعهEAE  در ارتباط با پاسخ ایمنی توسط Th17 صورت بگیرد ]36[. IL-1 و IL-23 باعث تحریک Th17 و تولید GM-CSF می‌شود و این سه سایتوکاین منجر به اثرات فیدبک مثبت در جهت تمایز بیشتر Th17 و تقویت پاسخ‌های التهابی می‌شوند. اگرچه تولید GM-CSF به‌وسیله سلول‌هایTh17  انسانی فعال‌شده گزارش شده است، اما در مطالعه‌ای، سلول‌های T که GM-CSF⁺ و IFN-γ⁺ بودند در مفصل بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک جوانان شناسایی شد ]21[. به‌هر‌حال، این جمعیت سلولی عمدتاً از سلول‌هایTh17  در حضور IL-12  به‌وجود می‌آیند، بنابراین، توسعه سلول‌های GM-CSF⁺IFN-γ⁺ مربوط به انعطاف‌پذیری بالای سلول‌هایTh17  می‌شود ]37[. این گروه از سلول‌های Th که گاهی اوقات به نام Th-GM نیز نامیده می‌شوند، دارای توانایی ترشحIL-3  و بیان STAT-5 نیز می‌باشند ]38[. اگر چه نقش سلول‌های سلول‌های GM-CSF⁺IFN-γ⁺ در بیماری‌های دیگری به اثبات رسیده است، اما اثبات مشارکت این سلول‌ها در پاتوژنز بیماری MS نیاز به بررسی بیشتری دارد.

مشخص شده است که GM-CSF تولیدشده به‌وسیله سلول‌هایTh17  برای القای EAE ضروری است ]39[. گزارش شده است موش‌های فاقد GM-CSF به القایEAE  در طی ایمن‌سازی با MOG مقاومت نشان می‌دهند؛ در‌حالی‌که درمان با GM-CSF باعث استعداد حیوان به ابتلا به بیماری و شدت علایم کلینیکی می‌شود ]22[. در انسان افزایش سطح GM-CSF در CSF بیماران (RRMS)Relapsing-remitting MS)) گزارش شده است ]22[. بنابراین، کنترل فعالیت GM-CSF از طریق هدف‌گیری این سایتوکاین یا گیرنده آن می‌تواند یک رویکرد درمانی امیدوارکننده در درمانMS  باشد.

نقش لنفوسیت‌های Th2 در پاتوژنز بیماری MS:

لنفوسیت‌های Th2 به‌واسطه تولیدIL-4 ، IL-5 ، IL-13، IL-9  وIL-10  شناخته شده و نقش مهمی‌ در دفاع در برابر انگل‌ها و دخالت در ایجاد بیماری‌های آلرژیک و اتوپیک دارند ]45[. فاکتور رونویسی GATA-3 به‌ عنوان یک تنظیم‌کننده اصلی برای هدایت تمایز سلول‌های TCD₄⁺ بکر به سمت سلول‌های Th2 شناخته شده است. پس از اتصال TCR در سلول‌های TCD₄⁺ بکر، IL-4 سبب بیان GATA-3 در این سلول‌ها می‌گردد. هم‌چنین GATA-3 باعث مهار بیان IFN-γ می‌شود و در نتیجه کاهش پاسخ سلول‌های Th1 می‌گردد ]40[.

سلول‌های Th2 باعث پیشرفت بیماری‌های خودایمنی که وابسته به پاسخ ایمنی هومورال هستند، می‌شوند. بیان نابجا و مداوم IL-4 توسط سلول‌های Th2 باعث فعال شدن سلول‌های B واکنش‌گر بر ضد خود شده و در نتیجه منجر به پیشرفت بیماری می‌شود. در مقابل سیتوکاین‌های سلول‌های Th2 می‌توانند با سرکوب توسعه سلول‌های Th1/Th17 از طریق IL-4/IL-13، به‌طور مستقیم سبب مهار بیماری‌های خودایمنی وابسته به سلول‌های Th1/Th17 گردند ]41[.

در مدل تجربی عفونت‌های کرمی ‌مشاهده شده است که سلول‌های Th2 از طریق ترشحIL-4  باعث فعالیت ماکروفاژهایM2  و ترمیم بافت می‌شوند ]42[. نقش محافظتی سلول‌هایTh2  در بیماری‌های خودایمنی وابسته به سلول‌های Th1 و Th17نشان داده شده است؛ به‌طوری‌که در این موارد در صورت بروز آسیب مغزی، پاسخ ایمنی به سمت سلول‌های Th2  تمایل پیدا می‌کند و باعث سرکوب پاسخ‌های وابسته به سلول‌های Th1 و Th17 شده و از زیان بیشتر بیماری‌های خودایمنی درCNS  جلوگیری می‌کند. بنابراین، حضور سلول‌هایTh2  و سایتوکاین‌های ضدالتهابی این سلول‌ها در مغز، سبب حفاظت سلول‌های عصبی و بقاء آن‌ها می‌شود ]22[.

سایتوکاین‌های تولیدی از Th2 در کاهش اثرات مخرب سلول‌های Th1 در مدل موشیMS  نقش دارند. مطالعات نشان داده است موش­های ناک اوت در ژن سایتوکاین‌های Th2، استعداد بیشتری برای ابتلاء به EAE دارند ]21[. در مدلEAE  نیز اثرات محافظتی سلول‌هایTh2  به اثبات رسیده است، به‌طوری‌ که بهبودی ازEAE  با افزایش بیان سایتوکاین‌هایTh2  در مغز امکان‌پذیر است. سلول‌هایTh2  به‌طور قابل‌توجهی باعث تأخیر در شروع و کاهش شدتEAE  نیز می‌شوند ]43[. در انسان نیز مشخص شده است که گلاتیرامر استات(Glatiramer acetate (GA)) (دارویی که اخیراً در درمان MS به‌کار می‌رود) سبب تغییر پاسخ ایمنی به سمت سلول‌های Th2 می‌شود ]44[. چنین تصور می‌شود که گلاتیرامر استات اثرات سودمند خود را عمدتاً از طریق افزایش تولید سایتوکاین‌های Th2 (از قبیل IL-4 وIL-10 ) انجام می‌دهد و به این طریق منجر به کاهش پاسخ مضر سلول‌های Th1 می‌شود. هم‌چنین سایتوکاین‌های Th2 باعث تمایز ماکروفاژهای (میکروگلیاهای)، نوع M1 به ماکروفاژهای M2 می‌شوند. مشخصه ماکروفاژهای M2، فقدان مولکول‌های MHC کلاس دو بر سطح آنها است و بنابراین فاقد توانایی عرضه آنتی‌ژن و در نتیجه فاقد توانایی فعال‌سازی سلول‌های T هستند. ترشح سایتوکاین‌های ضدالتهابی مانندIL-10 ، TGFβ و IL-RA، افزایش تولید آرژیناز-1 (یک آنزیم با قابلیت سرکوب فعالیت میکروگلیا) و نیز کاهش آنزیم‌های درگیر در شکل‌گیری ROS مانند نیتریک اکساید سنتاز (iNOS)، سیکلواکسیژناز 2 (COX-2)، نیکوتین آمید آدنین دی‌نوکلئوتید فسفات (NADPH) اکسیداز از دیگر خصوصیات ماکروفاژهای M2 می‌باشند ]45[.

هم‌چنین، سلول‌هایTh2  از طریق ترشحIL-4  در جلوگیری از تشکیل رادیکال‌های آزاد و انتشار آنها توسط سلول‌های میکروگلیا دخالت دارند. به‌علاوه، میکروگلیای نوع M2، توانایی فاگوسیتوز بیشتری نسبت به میکروگلیای نوع M1 دارد ]46[. با توجه به اینکه عدم فاگوسیتوز سلول‌های مرده و آسیب‌دیده، باعث اختلال در فرآیندهای التهابی و میلین‌سازی مجدد می‌شود، عمل فاگوسیتوز توسط میکروگلیای نوعM2 ، مکانیسم حفاظتی دیگری از سلول‌هایTh2  را نشان می‌دهد ]47[. در موش‌های مبتلا به EAE نشان داده شده است که تزریق منوسیت‌های نوع M2 باعث کاهش شدت علایم کلینیکی و کاهش بیان سایتوکاین‌های پیش‌التهابی در ضایعات مغزی می‌شود ]48[. هم‌چنین سلول‌هایTh2  باعث بازیابی مجدد نورون و افزایش بقای آن می‌شوند و مشخص شده است که واکسیناسیون میلین، با سلول‌های Th2 و ادجوانت هیدروکسید آلومینیوم، باعث بازسازی آکسون در طول آسیب نخاعی می‌شود. هم‌چنین، سلول‌هایTh2  تحریک‌شده با میلین می‌توانند واردCNS  شده و باعث افزایش بیان نوروتروفین‌ها شوند. تولید نوروتروفین در نتیجه تماس مستقیم سلول‌هایTh2  اختصاصی میلین با سلول‌های میکروگلیال و آستروسیت‌ها و نیز اثرات واسطه‌های محلول تولیدشده توسط سلول‌های Th2 می‌باشد. این اثر سلول‌های Th2 در تولید نوروتروفین‌ها ثابت می‌کند که این سلول‌ها نقش قابل‌توجهی در بقای الیگودندرسیت و فرآیند بازسازی مجدد میلین دارند ]3[.

در بیماریMS  برخی ازپاسخ‌های نامناسب ایمنی می‌توانند باعث تغییر سلول‌های میکروگلیا از فنوتیپ محافظت نورونی به فنوتیپ پیش التهابی شوندکه منجربه ترویج التهاب و آسیب بیشتر الیگودندروسیت‌ها می‌شود. چنین پاسخ‌های نامناسب ایمنی در MS به احتمال زیاد ژنتیکی است. در اثبات این موضوع برخی ازگونه‌های موشی برای القای EAE مناسب‌ترندکه بستگی به ژنتیک آنها و گرایش پاسخ ایمنی آنها به سمتTh1  دارد. هم‌چنین در موش‌های تراریخته با بیان زیادGATA3 (که منجربه انحراف پاسخ ایمنی به سمتTh2  در آنها می‌شود)، کاهش التهاب CNS   مشاهده شده و هم‌چنین حداقل علایم بالینی پس ازالقایEAE  در آنها دیده می‌شود ]43[.

به‌طور جالبی مطالعات اپیدمیولوژیک در جمعیت انسانی نشان می‌دهند که بیماران مبتلا به آسم آلرژیک (که یک بیماری شناخته شده در افراد با استعداد ژنتیکی به سمت پاسخ ایمنیTh2  است)، در معرض خطر کمتری برای ابتلا بهMS  در مقایسه با بقیه افراد هستند. از طرف دیگر، افراد مبتلا بهMS  تمایل ژنتیکی بیشتری برای ابتلا به سایر اختلالات خودایمنی نشان می‌دهند. بنابراین، پاسخ‌های ایمنی نامناسب می‌تواند مکانیسم مشترک شروع خودایمنی با ویژگی‌های خاص باشد ]21[.

در مجموع نتایج مطالعات مذکور نشانگر اثرات محافظت‌بخشی سلول‌های Th2 در برابر بیماری‌های EAE و MS می‌باشد. سلول‌هایTh2  از طریق ترشح IL-4 وIL-13 می‌توانند به‌طور مستقیم و یا از طریق سرکوب پاسخ سلول‌های Th1 وTh17  سبب مهار بیماری‌های خودایمنی از قبیل بیماری‌های MS و EAE شوند. بنابراین، تقویت فعالیت سلول‌های Th2 می‌تواند مورد توجه بیشتری در درمان بیماری MS قرار گیرد.

نقش سلول‌های  Treg در مولتیپل اسکلروزیس:

سلول­های Treg نقش ضدالتهابی داشته و باعث حفظ تولرانس به آنتی­ژن‌های خودی می‌شوند. اکثریت سلول‌هایTreg  در تیموس تمایز پیدا می‌کنند که به‌ عنوان Treg طبیعی (nTreg) نامیده می‌شوند. سلول‌هایTreg  هم‌چنین ممکن است در بافت‌های محیطی و از تمایز سلول‌های-T بکر به‌وجود آیند که به آنهاTreg  القائی (iTreg  ) می‌گویند ]16[.

سلول‌های Treg نقش مهمی ‌در ممانعت از بیماری‌های خودایمنی دارند. بنابراین، کاهش تعداد یا عملکرد این سلول‌ها می‌تواند در بروز خود ایمنی‌ها مؤثر باشد؛ به‌طوری که نقص این سلول‌ها در بسیاری از بیماری‌های خود‌ایمنی گزارش شده است ]49[. سلول‌های Treg با بیان مارکرهایی از قبیل CD4، CD25، CTLA-4 و GITR مشخص می‌شوند. تمایز سلول‌های Treg از سلول‌های TCD4⁺ بکر وابسته به حضور TGF-B است که سبب بیان FOXP3 می‌شود. FOXP3 یک فاکتور نسخه‌برداری اختصاصی سلول‌های‌ Treg است که در تکامل و عملکرد سلولهای T تنظیمی‌، نقش حیاتی دارد. FOXP3 باعث افزایش بیان ملکول‌های مهارکننده ایمنی می‌شود، در حالی‌ که تولید IL-2 و IFNγ را سرکوب می‌کند. موتاسیون‌های غیرفعال‌کننده در ژن FOXP3 باعث اختلال در تنظیم ایمنی می‌شود. عملکرد Treg وابسته به میزان بیانFOXP3 فعال است که یک سلول T بیان می‌کند ]50[.

موش‌هایی که دارای جهش در ژن  FOXP3بودند به بیماری‌های خودایمنی چند سیستمی ‌مبتلا می‌شوند که با فقدان سلول‌های  Tتنظیمی‌ CD25⁺همراه است. هم‌چنین یک بیماری خود ایمنی نادر در انسان به نام(Immunodysregulation polyendocrinopathyenteropathy X-linked syndrome) (IPEX) وجود دارد که با نقص در سلول‌های T تنظیمی‌ همراه است که به دلیل جهش در ژن FOXP3 می‌باشد]51[.

برخی مطالعات نشان داده که در بیماری MS، اگرچه تعداد سلول‌های Treg طبیعی می‌باشند ولی از نظر عملکردی دارای نقص هستند و در بیماران MS سلول‌های Treg  از قدرت کمتری برای سرکوب تولید  IL-17در مقایسه با افراد سالم برخوردارند ]52[. مطالعات دیگری بیانگر کاهش 2 تا 3 برابری تعداد سلول‌های Tregها در فاز تشدید بیماری MS و افزایش تعداد این سلول‌ها در مرحله پسرفت بیماری بوده و ارتباط معکوسی بین شدت و مدت زمان بیماری با تعداد سلول‌های Treg دیده می‌شود ]52[.

بعضی از مطالعات نمایانگر کاهش تعداد سلول‌های Treg در بیمارانRRMS  (و نه در SPMS) می‌باشند ]53[. به‌علاوه در بیماران RRMS زیرگروهی از سلول‌هایTreg  بیان‌کننده CD39 وجود دارد CD39⁺Treg)) که در سرکوب IL-17 دچار نقص می‌باشند. بعلاوه گزارش شده است کهTGF-β  تولیدشده توسطTreg  باعث مهار EAE ازطریق مهار پاسخ سلول‌های T خودواکنش‌گر در CNS می‌شود و هم‌چنین TGF-β باعث مهار تولیدIL-17  و افزایش بیان FOXP3 در سلول‌هایTh  می‌شود ]54[.

فعالیت تنظیمی‌ سلول‌هایTreg  تولیدکننده IL-10  با انتقال فعال سلول‌های Treg مولد IL-10 به موش‌های EAE مشخص شده است و درمان با آنتاگونیست‌هایIL-10  نیز باعث افزایش شدت EAE می‌شود ]55[. البته سایتوکاین‌های IL-10 وTGF-β ، تحت شرایطی ممکن است در پاتوژنز بیماری MS شرکت نمایند، به‌ عنوان مثالIL-10  باعث افزایش فعالیت سلول‌های B می‌شود ]56[. TGF-β  نیز ممکن است در حضور IL-6 و IL-4 باعث توسعه سلول‌هایTh17  و توسعه Th9 شود و از طریق القای تمایز این سلول‌ها در پاتوژنز بیماری MS شرکت نمایند ]57[.

اینترلوکین-35 نیز یک سایتوکاین شناخته شده جدید است که توسط سلول‌های Treg ترشح می‌شود و دارای خواص  سرکوب‌کنندگی سیستم ایمنی است. نتایج یک مطالعه ما نشان داد که سطح سرمی ‌اینترلوکین-35 در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس تفاوت معنی‌داری با افراد سالم ندارد. این مشاهده نمایانگر این است که فعالیت سلول‌های Treg ممکن است در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس تغییر نداشته باشد ]58[.

ازسوی دیگر، اکثریت مطالعات تجمع سلول‌های Treg در CNS بیمارانMS  را گزارش کرده‌اند و این مهاجرت فعال را به سمت محفظه انسفالیک به‌ عنوان یک پاسخ فیزیولوژیک به التهاب خودایمنیCNS  تفسیرکرده‌اند ]22[. نتایج بعضی از مطالعات نشان می‌دهند که سلول‌هایTreg  در بیمارانMS  پایدار (stable) کاهش قابل‌توجهی دارند ولی در طول تشدید بیماری تعداد آنها به حالت طبیعی باز می‌گردد و این نشان می‌دهد که سلول‌هایTreg  دلیل عود کلینیکی بیماری MS نیستند بلکه تغییر تعداد آنها یک پاسخ به التهاب به منظور بازگرداندن هموستاز ایمنی می‌باشد ]49[. در‌حالی‌که نتایج مطالعات بررسی تغییرات تعدادTreg  در بیمارانMS  متناقض به‌نظر می‌رسد، تعدادی از مطالعات با جداسازی سلول‌های Treg از بیمارانMS  اختلال در عملکرد سرکوب‌کنندگی این سلول‌ها را نشان داده‌اند. نشانه اختلال عملکرد این سلول‌ها، کاهش توانایی سلول‌هایTreg  در مهار تکثیرسلول‌هایT القاشده با اجزاء مختلف میلین در مقایسه با افراد سالم می‌باشد. علاوه بر این، سلول‌هایTreg  بدست آمده در مرحله عودبیماری توانایی سرکوب بیان T-bet در سلول‌های T را ندارند که این مسئله نشان می‌دهد سلول‌هایTreg  در محدودکردن پاسخ‌های خودایمنی وابسته به Th1 ناتوانند ]59[.

CCL22 کموکاین مشتق‌شده از ماکروفاژ می‌باشد و ملکول CCR4 گیرنده این کموکاین می‌باشد که بر سطح سلول‌های Th2 و سلول‌های Treg بیان می‌گردد. بر اساس نتایج مطالعه قبلی ما، میزان کموکاین CCL22 در بیماران مبتلا به MS در مقایسه با افراد سالم به‌طور قابل‌ملاحظه‌ای پایین‌تر بود. بنابراین کاهش سطح این کموکاین که سبب کاهش فراخوانی سلول‌های Th2 و سلول‌هایTreg به داخل مناطق التهابی می‌گردد، ممکن است در پاتوژنز MS نقش داشته باشد ]60[.

نتایج یک مطالعه اخیر پیشنهاد می‌کند که سلول‌هایTreg  با بیان فاکتور الگوبرداری(FOXA1) (Forkhead box protein A1) در کنترل پاسخ ایمنی در EAE نقش دارند. FOXA1 مسئول بیان (PD-1L) (Programmed cell death ligand 1 ) است که واسطه از بین بردن سلول‌هایT  فعال‌شده از طریق اتصال به گیرنده PD-1R می‌باشد. انتقال فعال سلول‌هایTreg FOXA1⁺ باعث مهارEAE  می‌شود. در بیمارانMS  پاسخ کلینیکی درمان با IFN-γ همراه با افزایش مهار سلول‌های Treg FOXA1⁺ در خون آنها می‌باشد ]61[.

سلول‌هایTreg  می‌توانند اثرات حفاظت عصبی خود را را از طریق راه‌های دیگری نیز انجام دهند. سلول‌هایTreg می‌توانند با آپاپتوز مستقیم سلول‌های میکروگلیای التهابی M1 و نیز تغییر فنوتیپ این سلول‌ها به سمت M2 باعث محافظت نورونی شوند ]62[. القاء افزایش بیان فاکتورهای نوروتروفیک مشتق شده از آستروسیت (BDNF) و فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از سلول‌های گلیال (GDNF) که باعث میلین‌سازی مجدد و بازسازی مغز می‌شود نیز از اعمال سلول‌هایTreg  است. هم‌چنین سلول‌های Treg سبب بهبود قابل‌توجه عملکرد سلول‌های عصبی با مهار تولیدROS  و ترشح گلوتامات می‌شوند ]63[. به‌علاوه، سلول‌هایTreg  می‌توانند باعث القاء تمایز سلول‌های T-بکر به سمت سلول‌هایTh2  شوند و نیز باعث کاهش سایتوکاین‌هایTh1  و افزایش سایتوکاین‌هایTh2  وTh3  شده که منجر به محافظت نورونی می‌شود ]64[. در مجموع نتایج مطالعات مختلف نمایانگر تغییرات متعددی در تعداد و عملکرد سلول‌هایTreg  در بیماریMS  می‌باشند. با این حال، نتایج مطالعات مختلف در مورد تغییرات تعداد این سلول‌ها در بیماران MS متناقض است؛ به‌طوری که کاهش تعداد، افزایش تعداد یا تعداد بدون تغییر سلول‌های Treg در مطالعات مختلف گزارش شده است. این اختلاف نتایج مطالعات مختلف را شاید بتوان به استفاده از مارکرهای مختلف شمارش سلول‌های Treg، اختلاف در معیارهای ورود و خروج بیماران در مطالعات مختلف، اختلاف در مصرف دارو‌های مختلف، تفاوت در مراحل مختلف بیماری در بیماران و تفاوت در بافت مورد مطالعه در مطالعات مختلف نسبت داد. اما نتایج مطالعات مختلف در مورد کاهش عملکرد سلول‌های Treg از هم‌خوانی بیشتری برخوردار هستند. بنابراین ارتقاء فعالیت سلول‌های Treg یا استفاده از سایتوکاین‌های آنها به منظور درمان بیماری MS شایسته توجه بیشتری می‌باشد.

نقش لنفوسیت‌های Th9 در پاتوژنز بیماری MS:

سلول‌هایTh9  به‌تازگی به‌ عنوان زیرمجموعه‌ای از سلول‌های TCD4⁺ هستند که با تولیدIL-9  وIL-10  مشخص می‌شوند ]65[. تمایز این سلول‌هایTh   توسط TGF-β  وIL-4  و فعال‌سازی فاکتورهای الگوبرداری STAT6، PU.1، GATA3 و IRF4 (Interferon regulatory factor 4 ) است ]66[. از آنجایی که این فاکتورهای الگوبرداری توسط سایر سلول‌هایTh  نیز بیان می‌شوند (به‌‌خصوصTh2 )، برخی معتقدند که سلول‌های Th9 یک مرحله خاص تمایزی از سلول‌هایTh2  هستند که مقدار زیادی IL-9 تولید می‌کنند. به‌ عبارت دیگر، در حضورIL-4  وTGF-β ، سلول‌هایTh2  مشخصات سایتوکاینی خود را تغییر می‌دهد و به سمت ترشحIL-9  می‌روند ]65[.

با توجه به این که سلول‌های دیگری نیز تولیدIL-9  می‌کنند، بنابر این جداسازی سلول‌هایTh9  در داخل بدن مشکل است. با این حال درمطالعه‌ای موفق به شناسایی زیرمجموعه‌ای مجزا از سلول‌هایT CD4⁺  در ایمنی ضدتومور شدند که در پوست انسان و خون تولیدIL-9 می‌کند ولی IFN-γ، IL-4 وIL-17 تولید نمی‌کند ]66[.

پتانسیل سلول‌های Th9 در توسعه پاسخ‌های خود‌ایمنی در بیماری MS در حال حاضر مورد بحث است. با این حال در مطالعات متعددی مشارکت بالقوه این سلول‌ها در اختلالات خودایمنی مختلف مانندEAE  مشخص شده است ]76-68[. اولین نشانه‌های بیماری‌زا بودن سلول‌هایTh9  در موش مبتلا بهEAE  بود، به‌طوری‌که با انتقال فعال سلول‌های Th9 به حیوانات سالم، القاءEAE  در آنها صورت گرفت ]69[. هم‌چنین نقص درIL-9/IL-9R  یا درمان با آنتی‌بادی خنثی‌کنندهIL-9  باعث حفاظت حیوانات در برابر القایEAE  شده و یا بهبودی علایم کلینیکی را نشان می‌دهند ]70[. بعد از مشخص شدن انسفالیتوژنیک بودن سلول‌های Th9، بیان CCR6 (خصوصیتی که مشابه Th17 است و ورود آنها را به محفظه مغزی از طریق سدخونی- مغزی ممکن می‌کند)، نیز کشف شد ]71[. به‌نظر می‌رسد سلول‌هایTh9  وTh17  همکاری نزدیکی در طول توسعه EAE دارند. بّه‌خصوص IL-9 باعث تحریک آستروسیت و بیان کموکاین CCL20 توسط این سلول‌ها می‌شود که منجر به مهاجرت سلول‌هایTh17  به داخل محفظه مغزی می‌گردد ]72[. علاوه براین در شرایط in vitro،IL-9  همراه باTGF-β  می‌تواند باعث تمایز سلول‌های T CD4+ بکر به سمتTh17  شوند ]73[. در مطالعه‌ای گزارش شد که آنتی‌بادی خنثی‌کننده IL-9 باعث سرکوب تولیدIL-17  از سلول‌هایT  اختصاصی‌شده میلین و توانایی مهارEAE  را دارد ]74[. درطی القاءEAE  نیز موش‌های دارای کمبودIL-9  علایم کلینیکی کمتری داشتند که علت آن کاهش تعداد سلول‌هایTh17  وکاهش بیان سطح IL-17 در CNS گزارش شده است ]75[.

سلول‌هایTh9  احتمالاً در ارتباط با سلول‌هایTh1  نیز هستند. با توجه به اینکه سایتوکاین اصلی سلول‌های Th1، (IFN-γ) باعث سرکوب تمایزTh9  می‌شود، در موش‌های دارای کمبود IFN-γ توسعهEAE  شدیدتر می‌باشد ]70[.

اگر چه مطالعات متعددی در مورد پاتوژنیک بودن سلول‌های Th9 در توسعهMS  و EAE  وجود دارد ولی در یک مطالعه نیز خلاف آن گزارش شده است. در این مطالعه گزارش شده است IL-9 می‌تواند از طریق القاء سلول‌های Treg باعث کنترل زیان پاسخ‌های خودایمنی در EAE شود. در این مطالعه کمبودIL-9R  در موش باعث توسعه بیشترEAE  شدکه نشان‌دهنده ارتباط این کمبود با کاهش فعالیت سرکوب‌کنندگی سلول‌های nTreg  می‌باشد ]73[.

همان طور که در مطالعات مذکور مشخص است اکثر مطالعات در مورد نقش سلول‌های Th9 بر روی مدل حیوانی EAE متمرکز شده است و مطالعات انسانی در این زمینه بسیار معدود می‌باشند. در مجموع، عملکرد سلول‌هایTh9  در بیماری EAE و MS نیاز به بررسی‌های بیشتری دارد.

نقش لنفوسیت‌های Th22 در پاتوژنز بیماری MS:

سلول‌هایTh22  عمدتاً IL-22 تولید می‌کنند و به عنوان یک زیرمجموعه جدا از سلول‌های Th شناخته می‌شوند و در ابتدا آنها را مرتبط با ایمونوپاتولوژی بیماری‌های پوستی می‌دانستند. در رودهIL-22  با محدودکردن باکتری‌های همزیست منجر به ممانعت از التهاب می‌شود. در کبد، سلول‌هایTh   تولیدکننده IL-22 منجر به حفاظت سلول‌های کبدی در طی التهاب حاد کبد می‌شوند ]76[. شواهد اخیر نشان می‌دهد که IL-22 نقش مهمی ‌در پاتوژنز بیماری‌های خودایمنی مانندMS ، آرتریت روماتوئید، پسوریازیس و بیماری‌های آلرژیک دارد بنابراین سلول‌هایTh22  وIL-22  می‌توانند به‌ عنوان یک هدف درمانی بیماری‌های خودایمن بکار گرفته شوند ]77[.

در بیماری MS نقشIL-22  پیچیده به نظر می‌آید. به‌ عنوان مثال درمطالعه‌ای مشخص شد که افزایش خطر ابتلا بهMS  با پلی‌مرفیسم ژنIL-22Ra2  در ارتباط است ]78[. علاوه بر این، افزایش سطح IL-22  و سلول‌هایTh22  در بیمارانMS  نیز مشخص شده که نشان‌دهنده نقش پاتوژنیک IL-22 در طول التهاب عصبی است. در مطالعه‌ای مشخص شد که موش‌های دارای کمبودIL-22  به طور کامل مقاوم به القایEAE  هستند ولی بررسی‌های بیشتری برای عملکرد دقیق IL-22 درCNS  نیاز است ]79[.

بنابراین به نظر می‌رسد که IL-22 هم دارای نقش التهابی و هم دارای نقش ضد التهابی می‌باشد. به نظر می‌رسد که عملکرد مربوط به این سایتوکاین تحت تأثیر سایر سایتوکاین‌ها است، با این حالIL-22  به‌ عنوان عضوی از سایتوکاین‌های سلول‌هایTh17  پاتوژنیک نیز در نظر گرفته می‌شود که می‌تواند باعث تقویت التهاب شود. با این حال مکانیسم دقیق سلول‌های Th22 که منجر به توسعه و پاتوژنیک خودایمنی شود هنوز به خوبی روشن نیست. مکانیسم تمایز و تنظیم سلول‌هایTh22  و ارتباط بین سلول‌های Th22 با سایر سلول‌هایTh ، به‌خصوص سلول‌هایTh1، Th2 و Treg نیاز به بررسی بیشتری دارد.

نتیجه‌گیری

نتایج این مقاله نشان می‌دهد که در مجموع، سلول‌های Th1 مولد IFN-γ، سلول‌هایTh17  ترشح‌کننده IL-17، سلول‌های Th9 سازنده IL-9 ، سلول‌های Th22 آزادکننده IL-22  نقش اساسی در پیشرفت بیماری MS دارند. بنابراین هدف‌گیری سلول‌های Th1 ، Th17، Th9 و Th22 و تعدیل فعالیت این سلول‌ها می‌تواند به منظور درمان بیماران مبتلا به MS مورد توجه بیشتری قرار گیرد. سلول‌های TH2 مولد IL-4 و سلول‌های Treg ترشح کننده IL-10 و TGF-β در ارتباط با کاهش التهاب CNS و بهبود شرایط بیماری MS هستند. ارتقاء فعالیت سلول‌های Th2 و Treg نیز می‌تواند به‌ عنوان راهبردهای دیگری در درمان بیماری MS مورد توجه قرار گیرد.

References

[1] Harlow DE, Honce JM, Miravalle AA. Remyelination Therapy in Multiple Sclerosis. Front Neurol 2015; 6: 257.

[2] Faguy K. Multiple Sclerosis: An Update. Radiol Technol. 2016; 87(5): 529-50.

[3] Hollenbach JA, Oksenberg JR. The immunogenetics of multiple sclerosis: A comprehensive review. J Autoimmunity. 2015; 64: 13-25.

[4]  Etemadifar M, Sajjadi S, Nasr Z, Firoozeei TS, Abtahi S-H, Akbari M, et al. Epidemiology of multiple sclerosis in Iran: A systematic review. Euro Neurol 2013;70(5-6):356-63.

[5] Jafarzadeh A, Mohammadi-Kordkhayli M, Ahangar-Parvin R, Azizi V, Khoramdel-Azad H, Shamsizadeh A, et al. Ginger extracts influence the expression of IL-27 and IL-33 in the central nervous system in experimental autoimmune encephalomyelitis and ameliorates the clinical symptoms of disease. J Neuroimmunology 2014; 276(1-2): 80-8.

[6]   Bogie JF, Stinissen P, Hendriks JJ. Macrophage subsets and microglia in multiple sclerosis. Acta Neuropathologica 2014; 128(2): 191-213.

[7]  Conti P, Kempuraj D. Important role of mast cells in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Related Disorders 2016; 5: 77-80.

[8]   Grigoriadis N, van Pesch V, Paradig MSG. A basic overview of multiple sclerosis immunopathology. European J Neurology 2015; 22 (Suppl 2): 3-13.

[9]   Van Kaer L, Wu L, Parekh VV. Natural killer T cells in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis. Immunology 2015; 146(1): 1-10.

[10] Di Pietro C, Falcone M. The role of invariant NKT cells in organ-specific autoimmunity. Front Biosci 2014; 19: 1240-50.

[11]         I Ingram G, Loveless S, Howell OW, Hakobyan S, Dancey B, Harris CL, et al Complement activation in multiple sclerosis plaques: an immunohistochemical analysis. Acta Neuropathol Commun 2014; 2: 53.

[12] Gooshe M, Abdolghaffari AH, Gambuzza ME, Rezaei N. The role of Toll-like receptors in multiple sclerosis and possible targeting for therapeutic purposes. Reviews in the neurosciences 2014;25(5):713-39.

[13] Ohl K, Tenbrock K, Kipp M. Oxidative stress in multiple sclerosis: Central and peripheral mode of action. Exp Neurol 2016; 277: 58-67.

[14] Yadav SK, Mindur JE, Ito K, Dhib-Jalbut S. Advances in the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2015; 28(3): 206-19.

[15] Jafarzadeh A, Mahdavi R, Jamali M, Hajghani H, Nemati M, Ebrahimi HA. Increased Concentrations of Interleukin-33 in the Serum and Cerebrospinal Fluid of Patients with Multiple Sclerosis. Oman Med J 2016; 31(1): 40-5.

[16] Raphael I, Nalawade S, Eagar TN, Forsthuber TG. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases. Cytokine 2015; 74(1): 5-17.

[17] Zhu J, Jankovic D, Oler AJ, Wei G, Sharma S, Hu G, et al. The transcription factor T-bet is induced by multiple pathways and prevents an endogenous Th2 cell program during Th1 cell responses. Immunity 2012; 37(4): 660-73.

[18] Raphael I, Nalawade S, Eagar TN, Forsthuber TG. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases. Cytokine 2015; 74(1): 5-17.

[19] Lovett-Racke AE, Rocchini AE, Choy J, Northrop SC, Hussain RZ, Ratts RB, et al. Silencing T-bet defines a critical role in the differentiation of autoreactive T lymphocytes. Immunity 2004; 21(5): 719-31.

 [20]        Kostic M, Stojanovic I, Marjanovic G, Zivkovic N, Cvetanovic A. Deleterious versus protective autoimmunity in multiple sclerosis. Cellular immunology 2015; 296(2): 122-32.

[21] Jadidi-Niaragh F, Mirshafiey A. Th17 cell, the new player of neuroinflammatory process in multiple sclerosis. Scand J Immunol 2011; 74(1): 1-13.

[22] Kostic M, Stojanovic I, Marjanovic G, Zivkovic N, Cvetanovic A. Deleterious versus protective autoimmunity in multiple sclerosis. Cellular immunology 2015; 296(2): 122-32.

[23] Jafarzadeh A, Azizi SV, Nemati M, Khoramdel-Azad H, Shamsizadeh A, Ayoobi F, et al. Ginger Extract Reduces the Expression of IL-17 and IL-23 in the Sera and Central Nervous System of EAE Mice. Iranian J Immunology (IJI) 2015; 12(4): 288-301.

[24] Kumar N, Lyda B, Chang MR, Lauer JL, Solt LA, Burris TP, et al. Identification of SR2211: a potent synthetic RORγ-selective modulator. ACS Chemical Biology 2012; 7(4): 672-7.

[25] Laman JD, Weller RO. Drainage of cells and soluble antigen from the CNS to regional lymphnodes. J Neuroimmune Pharmacology 2013; 8(4): 840-56.

[26] van Zwam M, Huizinga R, Melief M-J, Wierenga-Wolf AF, van Meurs M, Voerman JS, et al. Brain antigens in functionally distinct antigen-presenting cell populations in cervical lymph nodes inMS and EAE. J Molecular Medicine 2009; 87(3): 273-86.

[27] Jafarzadeh A, Bagherzadeh S, Ebrahimi HA, Hajghani H, Bazrafshani MR, Khosravimashizi A, et al. Higher circulating levels of chemokine CCL20 in patients with multiple sclerosis: evaluation of the influences of chemokine gene polymorphism, gender, treatment and disease pattern. J Mol Neurosci 2014; 53(3): 500-5.

[28] Murphy ÁC, Lalor SJ, Lynch MA, Mills KH. Infiltration of Th1 and Th17 cells and activation of microglia in the CNS during the course of experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain, Behavior, and Immunity 2010; 24(4): 641-51.

[29] Brucklacher-Waldert V, Stuerner K, Kolster M, Wolthausen J, Tolosa E. Phenotypical and functional characterization of T helper 17 cells in multiple sclerosis. Brain 2009: awp289.

[30] Paintlia MK, Paintlia AS, Singh AK, Singh I. Synergistic activity of interleukin‐17 and tumor necrosis factor‐α enhances oxidative stress‐mediated oligodendrocyte apoptosis. J neurochemistry 2011; 116(4): 508-21.

[31] Kang Z, Wang C, Zepp J, Wu L, Sun K, Zhao J, et al. Act1 mediates IL-17-induced EAE pathogenesis selectively in NG2+ glial cells. Nature Neuroscience 2013; 16(10): 1401-8.

[32] Li Z, Li K, Zhu L, Kan Q, Yan Y, Kumar P, et al. Inhibitory effect of IL-17 on neural stem cell proliferation and neural cell differentiation. BMC immunology 2013; 14(1): 20.

[33] Siffrin V, Radbruch H, Glumm R, Niesner R, Paterka M, Herz J, et al. In vivo imaging of partially reversible Th17 cell-induced neuronal dysfunction in the course ofencephalomyelitis. Immunity 2010; 33(3): 424-36.

[34] Zhang J, Ke K-F, Liu Z, Qiu Y-H, Peng Y-P. Th17 cell-mediated neuroinflammation is involved in neurodegeneration of Aβ42-induced Alzheimer's disease model rats. PLoS One 2013; 8: e75786.

[35] Codarri L, Gyülvészi G, Tosevski V, Hesske L, Fontana A, Magnenat L, et al. ROR [gamma] T drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation. Nature Immunology 2011; 12(6): 560-7.

[36] McGeachy MJ. GM-CSF: the secret weapon in the TH17 arsenal. Nature Immunology 2011; 12(6): 521-2.

[37] Piper C, Pesenacker AM, Bending D, Thirugnanabalan B, Varsani H, Wedderburn LR, et al. Brief Report: T Cell Expression of Granulocyte–Macrophage Colony‐Stimulating Factor in Juvenile Arthritis Is Contingent Upon Th17 Plasticity. Arthritis & Rheumatology 2014; 66(7): 1955-60.

[38] Sheng W, Yang F, Zhou Y, Yang H, Low PY, Kemeny DM, et al. STAT5 programs a distinct subset of GM-CSF-producing T helper cells thatis essential for autoimmune neuroinflammation. Cell Res 2014; 24(12): 1387-402.

[39] El-Behi M, Ciric B, Dai H, Yan Y, Cullimore M, Safavi F, et al. The encephalitogenicity of TH17 cells is dependent on IL-1-and IL-23-induced production of the cytokine GM-CSF. Natureimmunology 2011; 12(6): 568-75.

[40] Zhang Y, Zhang Y, Gu W, He L, Sun B. Th1/Th2 cell's function in immune system. Advances Experimental Medicine Biology. 2014; 841: 45-65.

 [41]        Yagi R, Zhu J, Paul WE. An updated view on transcription factor GATA3-mediated regulation of Th1 and Th2 cell differentiation. International Immunology 2011; 23(7): 415-20.

[42] Mantovani A, Biswas SK, Galdiero MR, Sica A, Locati M. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling. J pathology 2013; 229(2): 176-85.

[43] Fernando V, Omura S, Sato F, Kawai E, Martinez NE, Elliott SF, et al. Regulation of an autoimmune model for multiple sclerosis in Th2-biased GATA3 transgenic mice. International J Molecular Sciences. 2014; 15(2): 1700-18.

[44] Oreja-Guevara C, Ramos-Cejudo J, Aroeira LS, Chamorro B, Diez-Tejedor E. TH1/TH2 Cytokine profile in relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with Glatiramer acetate or Natalizumab. BMC neurology 2012; 12(1): 95.

[45] Cherry JD, Olschowka JA, O’Banion MK. Neuroinflammation and M2 microglia: the good, the bad, and the inflamed. J Neuroinflammation 2014; 11: 98.

[46] Durafourt BA, Moore CS, Zammit DA, Johnson TA, Zaguia F, Guiot MC, et al. Comparison of polarization properties of human adult microglia and blood‐derived macrophages. Glia 2012; 60(5): 717-27.

[47] Miron VE, Boyd A, Zhao J-W, Yuen TJ, Ruckh JM, Shadrach JL, et al. M2 microglia and macrophages drive oligodendrocyte differentiation during CNS remyelination. Nature Neuroscience. 2013; 16(9): 1211-8.

[48] Mikita J, Dubourdieu-Cassagno N, Deloire MS, Vekris A, Biran M, Raffard G, et al. Altered M1/M2 activation patterns of monocytes in severe relapsing experimental rat model of multiple sclerosis. Amelioration of clinical status by M2 activated monocyte administration. Multiple Sclerosis J 2011; 17(1): 2-15.

[49] Dalla Libera D, Di Mitri D, Bergami A, Centonze D, Gasperini C, Grasso MG, et al. T regulatory cells are markers of disease activity in multiple sclerosis patients. PLoS One 2011; 6(6): e21386.

[50] Campbell DJ. Control of Regulatory T Cell Migration, Function, and Homeostasis. J Immunology 2015; 195(6): 2507-13.

[51] Katoh H, Zheng P, Liu Y. FOXP3: Genetic and epigenetic implications for autoimmunity. J Autoimmun 2013; 41: 72-8.

[52] Buc M. Role of regulatory T cells in pathogenesis and biological therapy of multiple sclerosis. Mediators Inflamm 2013; 2013: 963748.

[53] Venken K, Hellings N, Hensen K, Rummens JL, Medaer R, D'hooghe MB, et al. Secondary progressive in contrast to relapsing‐remitting multiple sclerosis patients show a normal CD4+ CD25+ regulatory T‐cell function and FOXP3 expression. J Neuroscience Research. 2006; 83(8): 1432-46.

[54] Chen M-L, Yan B-S, Bando Y, Kuchroo VK, Weiner HL. Latency-associated peptide identifies a novel CD4+ CD25+ regulatory T cell subset with TGFβ-mediated function and enhanced suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunology 2008; 180(11): 7327-37.

[55] Zhang R, Zeng H, Zhang Y, Chen K, Zhang C, Song C. CD226 ligation protects against EAE by promoting IL-10 expression via regulation of CD4+ T cell differentiation. Oncotarget 2016; 10: 18632.

[56] Travis MA, Sheppard D. TGF-β activation and function inimmunity. Annual Review of Immunology 2013; 32: 51-82.

[57] Volpe E, Battistini L, Borsellino G.. Advances in T Helper 17 Cell Biology: Pathogenic Role and Potential Therapy in Multiple Sclerosis. Mediators Inflamm 2015; 2015: 475158.

[58] Jafarzadeh A, Jamali M, Mahdavi R, Ebrahimi HA, Hajghani H, Khosravimashizi A, et al. Circulating levels of interleukin-35 in patients with multiple sclerosis: evaluation of the influences of FOXP3 gene polymorphism and treatment program. J Mol Neurosci 2015; 55(4): 891-7.

[59] Frisullo G, Nociti V, Iorio R, Patanella AK, Caggiula M, Marti A, et al. Regulatory T cells fail to suppress CD4+ T‐bet+ T cells in relapsing multiple sclerosis patients. Immunology 2009; 127(3): 418-28.

[60] Jafarzadeh A, Ebrahimi HA, Bagherzadeh S, Zarkesh F, Iranmanesh F, Najafzadeh A, et al. Lower serum levels ofTh2-related chemokine CCL22 in women patients with multiple sclerosis: a comparison between patients and healthy women. Inflammation 2014; 37(2): 604-10.

[61] Liu Y, Carlsson R, Comabella M, Wang J, Kosicki M, Carrion B, et al. FoxA1 directs the lineage and immunosuppressive properties of a novel regulatory T cell population in EAE and MS. Nature Medicine. 2014; 20(3): 272-82.

[62] Beers DR, Henkel JS, Zhao W, Wang J, Huang A, Wen S, et al. Endogenous regulatory T lymphocytes ameliorate amyotrophic lateral sclerosis in mice and correlate with disease progression in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Brain 2011; 134(5): 1293-314.

[63] Liu J, Gong N, Huang X, Reynolds AD, Mosley RL, Gendelman HE. Neuromodulatory activities of CD4+ CD25+ regulatory T cells in a murine model of HIV-1-associated neurodegeneration. J Immunology 2009; 182(6): 3855-65.

[64] Xinqiang S, Fei L, Nan L, Yuan L, Fang Y, Hong X, et al. Therapeutic efficacy of experimental rheumatoid arthritis with low-dose methotrexate by increasing partially CD4+ CD25+ Treg cells and inducing Th1 to Th2 shift in both cells and cytokines. Biomedicine & Pharmacotherapy 2010; 64(7): 463-71.

 [65]        Goswami R, Jabeen R, Yagi R, Pham D, Zhu J, Goenka S, et al. STAT6-dependent regulation of Th9 development. J Immunology 2012; 188(3): 968-75.

[74] Tan C, Aziz MK, Lovaas JD, Vistica BP, Shi G, Wawrousek EF, et al. Antigen-specific Th9 cells exhibit uniqueness in their kinetics of cytokine production and short retention at the inflammatory site. J Immunology 2010; 185(11): 6795-801.

[66] Purwar R, Schlapbach C, Xiao S, Kang HS, Elyaman W, Jiang X, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nature Med 2012; 18(8): 1248-53.

[67] Ouyang H, Shi Y, Liu Z, Feng S, Li L, Su N, et al. Increased interleukin‑9 and CD4+ IL-9+ T cells in patients with systemic lupus erythematosus. Molecular Medicine Reports 2013; 7(3): 1031-7.

[68] Singh TP, Schön MP, Wallbrecht K, Gruber-Wackernagel A, Wang X-J, Wolf P. Involvement of IL-9 in Th17-associated inflammation and angiogenesis of psoriasis. PloS one 2013; 8(1): e51752.

[69] Jäger A, Dardalhon V, Sobel RA, Bettelli E, Kuchroo VK. Th1, Th17, and Th9 effector cells induce experimental autoimmune encephalomyelitis with different pathological phenotypes. J Immunology 2009; 183(11): 7169-77.

[70] Murugaiyan G, Beynon V, Da Cunha AP, Joller N, Weiner HL. IFN-γ limits Th9-mediated autoimmune inflammation through dendritic cell modulation of IL-27. J Immunology 2012; 189(11): 5277-83.

[71] Kara EE, Comerford I, Bastow CR, Fenix KA, Litchfield W, Handel TM, et al. Distinct chemokine receptor axes regulate Th9 cell trafficking to allergic and autoimmune inflammatory sites. J Immunology 2013; 191(3): 1110-7.

[72] Zhou Y, Sonobe Y, Akahori T, Jin S, Kawanokuchi J, Noda M, et al. IL-9 promotes Th17 cell migration into the central nervous system via CC chemokine ligand-20 produced by astrocytes. J Immunology 2011; 186(7): 4415-21.

[73] Elyaman W, Bradshaw EM, Uyttenhove C, Dardalhon V, Awasthi A, Imitola J, et al. IL-9 induces differentiation of TH17 cells andenhances function of FoxP3+ natural regulatory T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences 2009; 106(31): 12885-90.

[74] Li H, Nourbakhsh B, Ciric B, Zhang G-X, Rostami A. Neutralization of IL-9 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by decreasing the effector T cell population. J Immunol 2010; 185(7): 4095-100.

[75] Nowak EC, Weaver CT, Turner H, Begum-Haque S, Becher B, Schreiner B, et al. IL-9 as a mediator of Th17-driven inflammatory disease. J Exp Med 2009; 206(8): 1653-60.

[76] Feng D, Park O, Radaeva S, Wang H, Yin S, Kong X, et al. Interleukin-22 ameliorates cerulein-induced pancreatitis in mice by inhibiting the autophagic pathway. Int J Biol Sc 2012; 8(2): 249-57 .

[77] Yang X, Zheng SG. Interleukin-22: a likely target for treatment of autoimmune diseases. Autoimmunity Reviews 2014; 13(6): 615-20.

[78] Beyeen AD, Adzemovic MZ, Öckinger J, Stridh P, Becanovic K, Laaksonen H, et al. IL-22RA2 associates with multiple sclerosis and macrophage effector mechanisms in experimental neuroinflammation. J Immunology 2010; 185(11): 6883-90.

[79] Xu W, Dai Y, Wu A, Wang H, Cheng C, Qiu W, et al. IL-22 secreting CD4+ T cells in the patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis. J Neuroimmunology 2013; 261(1): 87-91.