جلد 21، شماره 11 - ( 11-1401 )
جلد 21 شماره 11 صفحات 1202-1171 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Ethics code: مقاله مروری است
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Barzegar-Bafrouei A, Javdani M. The Key Role of Inflammation and Oxidative Stress in Polycystic Ovary Syndrome and Testicular Torsion:
A Review of Their Induction in Rat Model. JRUMS 2023; 21 (11) :1171-1202
URL: http://journal.rums.ac.ir/article-1-6707-fa.html
URL: http://journal.rums.ac.ir/article-1-6707-fa.html
برزگر بفروئی ابوالفضل، جاودانی موسی. نقش کلیدی التهاب و استرس اکسیداتیو در سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک و پیچ‌خوردگی بیضه: مروری روایی بر القای آنها در مدل موش صحرایی. مجله دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان. 1401; 21 (11) :1171-1202
دانشگاه شهرکرد
متن کامل [PDF 380 kb]
(329 دریافت)
| چکیده (HTML) (541 مشاهده)
References
The Key Role of Inflammation and Oxidative Stress in Polycystic Ovary Syndrome and Testicular Torsion:
A Review of Their Induction in Rat Model
Abolfazl Barzegar-Bafrouei[3], Moosa Javdani[4]
Received: 24/09/22 Sent for Revision: 12/10/22 Received Revised Manuscript: 05/02/23 Accepted: 07/02/23
Background and Objectives: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrine disorders in women, whose clinical symptoms include menstrual disorders, secondary amenorrhea, and hormonal disorders in blood serum, hirsutism, acne, obesity, and infertility. On the other hand, acute scrotum is a urological emergency, the symptoms of which include sudden pain in the scrotum and its redness and swelling. In this uropathology, the spermatic cord twists around its axis and disturbs the testicular perfusion. From the point of view that many of the endocrine and metabolic characteristics of the rat model of PCOS are similar to this syndrome in women, and also most of these characteristics in the model of ellipsoid torsion in rats are similar to ellipsoid torsion in men, Rat model is extensively used for induction. One of the important features of PCOS is a mild chronic inflammatory condition, which is considered as a contributing factor in the pathogenesis of this syndrome. Inducing PCOS using androgens before birth is much more appropriate than postnatal induction of this syndrome in rats. The excessive amount of reactive oxygen species that are released in the environment during ischemic and reperfusion injury causes oxidative stress in the testicular parenchyma, damage to the cellular genome content, and induction of apoptosis through the activation of caspase cascades. All of these changes directly increase necrosis in testicular tissue.
Key words: Polycystic ovary syndrome (PCOS), Inflammation, Oxidative stress, Animal model, Testicular torsion
Funding: The cost of the present study was supported by the authors.
Competing Interests: The authors declared no conflicts of interest.
Ethics approval: None declared.
How to cite this article: Barzegar-Bafrouei Abolfazl, Javdani Moosa. The Key Role of Inflammation and Oxidative Stress in Polycystic Ovary Syndrome and Testicular Torsion: A Review of Their Induction in Animal Model. J Rafsanjan Univ Med Sci 2023; 21 (11): 1171-1202. [Farsi]
متن کامل: (985 مشاهده)
مقاله مروری
مجله دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان
دوره 21، بهمن 1401، 1202-1171
نقش کلیدی التهاب و استرس اکسیداتیو در سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک و پیچ‌خوردگی بیضه: مروری روایی بر القای آنها در مدل موش صحرایی
ابوالفضل برزگر بفروئی[1]، موسی جاودانی[2]
دریافت مقاله: 02/07/1401 ارسال مقاله به نویسنده جهت اصلاح: 20/07/1401 دریافت اصلاحیه از نویسنده: 16/11/1401 پذیرش مقاله: 18/11/1401
چکیده
سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک یک از رایجترین اختلالات اندوکرینی مرتبط با زنان است که از جمله نشانههای بالینی آن میتوان به اختلالات قاعدگی، آمنوره ثانویه، اختلالات هورمونی، پر مویی، جوش صورت، چاقی و ناباروری اشاره کرد. از طرفی اسکروتوم حاد نوعی اورژانس اورولوژیک بهشمار میرود که علائم آن شامل درد ناگهانی کیسه بیضه، قرمزی و تورم آن است. در این آسیب، طناب بیضوی حول محور خود پیچ میخورد و خونرسانی بیضوی را مختل میکند. از نقطه نظر اینکه بسیاری از مشخصات اندوکرینی و متابولیکی مدل موش صحرایی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک شبیه این سندرم در زنان هستند و همچنین اغلب این مشخصات در مدل پیچ‌خوردگی بیضوی در موش صحرایی نیز مشابه پیچ‌خوردگی بیضوی در مردان است، بنابراین از مدل موش صحرایی بهصورت گسترده برای القاء این موارد استفاده میشود. یکی از ویژگیهای مهم سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک، شرایط التهابی مزمن خفیف است که بهعنوان فاکتور مشارکت کننده در پاتوژنز این سندرم بهشمار میرود. القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با استفاده آندروژن پیش از تولد در مقایسه با القای این سندرم پس از تولد در موش صحرایی، بسیار مناسبتر است. میزان بیش از حد گونههای اکسیژن فعال که در حین آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد در محیط آزاد میشوند سبب ایجاد استرس اکسیداتیو در پارانشیم بیضه، آسیب به محتوای ژنوم سلولی و القای آپوپتوز بهوسیله فعالشدن آبشارهای کاسپاز میشود که همه این تغییرات مستقیماً به افزایش آپوپتوز در بافت بیضه وابسته است.
کلمات کلیدی: سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک، التهاب، استرس اکسیداتیو، مدل حیوانی، پیچ‌خوردگی بیضوی
مجله دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان
دوره 21، بهمن 1401، 1202-1171
نقش کلیدی التهاب و استرس اکسیداتیو در سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک و پیچ‌خوردگی بیضه: مروری روایی بر القای آنها در مدل موش صحرایی
ابوالفضل برزگر بفروئی[1]، موسی جاودانی[2]
دریافت مقاله: 02/07/1401 ارسال مقاله به نویسنده جهت اصلاح: 20/07/1401 دریافت اصلاحیه از نویسنده: 16/11/1401 پذیرش مقاله: 18/11/1401
چکیده
سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک یک از رایجترین اختلالات اندوکرینی مرتبط با زنان است که از جمله نشانههای بالینی آن میتوان به اختلالات قاعدگی، آمنوره ثانویه، اختلالات هورمونی، پر مویی، جوش صورت، چاقی و ناباروری اشاره کرد. از طرفی اسکروتوم حاد نوعی اورژانس اورولوژیک بهشمار میرود که علائم آن شامل درد ناگهانی کیسه بیضه، قرمزی و تورم آن است. در این آسیب، طناب بیضوی حول محور خود پیچ میخورد و خونرسانی بیضوی را مختل میکند. از نقطه نظر اینکه بسیاری از مشخصات اندوکرینی و متابولیکی مدل موش صحرایی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک شبیه این سندرم در زنان هستند و همچنین اغلب این مشخصات در مدل پیچ‌خوردگی بیضوی در موش صحرایی نیز مشابه پیچ‌خوردگی بیضوی در مردان است، بنابراین از مدل موش صحرایی بهصورت گسترده برای القاء این موارد استفاده میشود. یکی از ویژگیهای مهم سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک، شرایط التهابی مزمن خفیف است که بهعنوان فاکتور مشارکت کننده در پاتوژنز این سندرم بهشمار میرود. القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با استفاده آندروژن پیش از تولد در مقایسه با القای این سندرم پس از تولد در موش صحرایی، بسیار مناسبتر است. میزان بیش از حد گونههای اکسیژن فعال که در حین آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد در محیط آزاد میشوند سبب ایجاد استرس اکسیداتیو در پارانشیم بیضه، آسیب به محتوای ژنوم سلولی و القای آپوپتوز بهوسیله فعالشدن آبشارهای کاسپاز میشود که همه این تغییرات مستقیماً به افزایش آپوپتوز در بافت بیضه وابسته است.
کلمات کلیدی: سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک، التهاب، استرس اکسیداتیو، مدل حیوانی، پیچ‌خوردگی بیضوی
مقدمه
سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (Polycystic ovary syndrome; PCOS) از رایجترین اختلالات اندوکرینی است که زنان را در سن تولید مثلی تحت تأثیر آثار خویش قرار میدهد و شیوع آن در گستره جهانی محدودهای از 2/2 درصد تا 27 درصد را شامل میشود [3-1]. سه معیار برای تشخیص این سندرم عبارتاند از: 1- افزایش هورمون آندروژن؛ 2- تخمدان پلی‌کیستیک و 3- اختلالات تخمکگذاری. سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نوعی اختلال چند عاملی است که وابسته به افزایش ترشح هورمون لوتئینی‌کننده (LH Luteinizing hormone;)، افزایش هورمون آندروژن، کاهش سطوح هورمون محرک رشد فولیکولی (FSH Follicle-stimulating hormone;)، تخمدان پلی‌کیستیک یا پلی‌فولیکولار، پر مو شدن بدن، عدم یا کاهش تخمکگذاری، ناباروری، افزایش سطوح نشانگرهای التهابی، افزایش میزان گونههای اکسیژن فعال (رخداد شرایط استرس اکسیداتیو)، اختلالات نورولوژیک و فیزیولوژیک همانند اضطراب و دپرسینگ، سرطان سینه و اندومتر، چاقی، مقاومت به انسولین و دیسلیپیدمی همراه با افزایش خطر ابتلا به بیماریهای قلبی- عروقی (همانند افزایش فشار خون) و دیابت ملیتوس نوع II است [15-4]. چند تئوری که ممکن است مشارکت مکانیسمهای متعدد در پاتوفیزیولوژی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک را توضیح دهند، شامل فعالیت محور نورواندوکرین، فعالیت و یا متابولیسم/ تولید هورمون آندروژن، متابولیسم کورتیزول، فعالیت و یا ترشح انسولین، اختلالات متابولیسم لیپید و همچنین فرآیندهای التهابی تحت بالینی مزمن هستند [17-16].
اگرچه هیچکدام از مدلهای حیوانی کاملاً ایدهآل نیستند، اما موش صحرایی گستردهترین و بیشترین گونه مورد استفاده در مطالعات مرتبط با بحث مامایی، زنان و زایمان است [18]. نشان داده شده که مشخصات اندوکرینی و متابولیکی مدل موش سوری سندرم تخمدان پلی‌کیستیک همانند برهمزدن سیکل استروس، ایجاد کیست تخمدانی، کیست آترتیک، وجود هورمون آندروژن، افزایش وزن بدن و عدم تحمل گلوکز شبیه به این سندرم در انسان است [19, 20]، اما مدل موش صحرایی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مناسبتر است، زیرا نسبت به موش سوری دارای مزیتهایی هستند؛ از جمله بزرگتر بودن اندامها و خود حیوان که سبب تسهیل برخی از فرآیندهای جراحی شده و قابلیت دستورزی بهتری را به ارمغان میآورد، حجم خون بیشتر که جمعآوری آن برای اندازهگیری فاکتورهای متعدد آسان‌تر است و همچنین 2 نژاد ویستار (Wistar) و اسپراگ-داولی (Sprague Dawley)، خشنتر بوده و نسبت به بیماریهای مختلف مقاومتر هستند. گزارش شده که القای هورمونی مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در موش صحرایی سبب افزایش هورومون آندروژن خون، افزایش ترشح LH، کیست تخمدانی، تخمدان پلی‌فولیکولار، عدم/ کاهش تخمکگذاری، اختلال در سیکل استروس، مقاومت به انسولین و افزایش وزن بدن شده است [7]. القای سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک در موشهای صحرایی از طرق مختلفی از جمله دستکاری فیزیکی، اصلاحات ژنتیکی و استفاده از هورمونهای آندروژنیک مختلفی انجام میشود. برخی از روشهای رایج القای این سندرم در موش صحرایی شامل تجویز تستوسترون پروپیونات، تستوسترون، دیهیدرو اپیاندروسترون، آندروستندیون، دیهیدرو تستوسترون، تجویز استروژنها اندکی پس از تولد، ضد پروژسترون و لتروزول (مهارکننده آروماتاز) است [21].
استرس اکسیداتیو یکی دیگر از فاکتورهای مشارکتکننده در برخی از اختلالات سیستم تولید مثلی همانند اندومتریوز، سندرم تخمدان پلی‌کیستیک یا ناباروری با منشأ ناشناخته است که در نتیجه عدم توازن بین تولید ترکیبات اکسیداتیو و فعالیت سیستم دفاع آنتی‌اکسیدانی بهوقوع می پیوندد [23-22]. استرس اکسیداتیو در افزایش تولید اندروژن‌ها، تخریب رشد فولیکولهای تخمدانی و آسیب به بافت تخمدان در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک تأثیرگذار است [24]. در سالهای اخیر تعداد مطالعاتی که بر نقش حیاتی و ویژه التهاب در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک متمرکز شدهاند، رو به افزایش است. التهاب بهعنوان بخشی از سیستم ایمنی بدن میزبان شناخته میشود که بهطور پایه نوعی پاسخ محافظتی در برابر ایسکمی بافتی، آسیب بافتی، پاسخهای خودایمنی و ترکیبات عفونی است [25].
تعداد التهاب موضعی روند تخمکگذاری تخمدان را تحت تأثیر خویش قرار داده و التهاب سیستمیک را القاء یا تشدید میکند. چنین بهنظر میآید که التهاب سیستمیک زمینهساز سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک است و با چاقی، مقاومت به انسولین و افزایش آندروژن در تعامل بوده که منجر به ایجاد این سندرم میشود. عنوانشده که غلظتهای چشمگیر سلولهای التهابی در خون محیطی بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک افزایش مییابند و نشان داده شده که نوتروفیلها [26]، لنفوسیتها [27]، گرانولوسیتهای ائوزینوفیلیک [28] و میزان مونوسیتها [29] همگی افزایش مییابند.
از طرفی، پیچ‌خوردگی بیضوی نوعی پیچ‌خوردگی طناب بیضوی است که معمولاً به مزانتری که بیضه را به اپیدیدیدم متصل میکند، محدود میشود [30]. پیچ‌خوردگی بیضوی ابتدا بازگشت خون سیاهرگی را مسدود میکند. آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد متعاقب پیچ‌خوردگی بیضوی منجر به تخریب روند اسپرماتوژنزیس میشود که میتواند با سرکوب طولانیمدت ترشح تستوسترون پایدار باشد [31]. در بسیاری از موارد، بیضهها توانایی اسپرماتوژنزیس را از دست میدهند [32]. کاهش بسیار شدید غلظتهای سرمی تستوسترون در این موارد از نارسایی سلولهای لیدیگ حکایت دارد [33]. در موش صحرایی هر گونه افزایشی در میزان تستوسترون یا درمان با آندروژنها با افزایش فعالیت ترشحی [35-34] و افزایش وزن [36] غده وزیکول سمینال همراه است. علاوه بر این، درمان موفقیتآمیز این موارد پیچ‌خوردگی بیضوی ممکن است با اختلالاتی همانند آتروفی بیضه، اختلال در کیفیت اسپرم و ناباروری در طول زندگی فرد همراه باشد [37].
خروجیهای بالینی عنوانشده مستقیماً به آسیب ایسکمی- خونرسانی مجدد مرتبط هستند. خونرسانی مجدد متعاقب پیچ‌خوردگی/ رفع پیچ‌خوردگی بیضوی، عملکردهای سلولهای اصلی و حیاتی همانند مواد ژنومیک داخل سلولی و پروتئینها و لیپیدهای غشایی را مختل میکند و همچنین آثار سوئی بر کیفیت و تولید طبیعی اسپرم میگذارد. از جمله عوامل مهم در اتخاذ رویکردهای درمانی مؤثر در چنین مواردی، کاهش سطح استرس اکسیداتیو است [37]. رویکردهای درمانی متفاوتی از جمله داروهای شیمیایی و استفاده توأم آنزیمها و ترکیبات گیاهی در درمان پیچ‌خوردگی بیضوی استفاده شده است [38].
اهمیت روزافزون سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک و پیچ‌خوردگی بیضه از یک طرف و شیوع گسترده این سندرم در جامعه زنان ایرانی و شیوع پیچ‌خوردگی بیضه بهعنوان نوعی اورژانس سیستم تولید مثلی در جامعه مردان ایرانی سبب تلاشی شد که ماحصل آن در قالب این مقاله مروری به رشته تحریر درآمد.
نویسندگان در مطالعه حاضر ابتدا به طرق ایجاد مدل سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک با استفاده از انواع آندروژنها همانند تستوسترون، دیهیدرو اپیاندروسترون، دیهیدرو تستوسترون، آنتیپروژسترون یا میفپریستون (RU486)، لتروزول، استرادیول و تستوسترون پروپیونات، در موش صحرایی پرداختهاند و سپس نقش مهم استرس اکسیداتیو و التهاب در بروز این سندرم را مورد بررسی قرار دادهاند. پس از آن راههای القای مدل پیچ‌خوردگی بیضوی در موش صحرایی به بحث گذاشته شده و به نقش استرس اکسیداتیو در پیشرفت علائم این بیماری پرداخته شده است.
استفاده از آندروژنها برای القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در موش صحرایی
تستوسترون (Testosterone)
در معرض قرار گرفتن پیش از تولد موش صحرایی (در دوران جنینی) بهوسیله تکدوز تستوسترون در روز 20 دوران جنینی سبب بروز خصوصیات سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (همانند اختلال در سیکل استروس، ایجاد کیست تخمدانی، افزایش فولیکولهای آترتیک، کاهش تعداد جسم زرد، افزایش وزن بدن، افزایش سطوح تستوسترون، LH، FSH و مقاومت به انسولین) در بزرگسالی میشود [39]. مواجهه موش صحرایی با دیهیدرو اپیاندروسترون سولفات (DHEAS Dehydroepiandrosterone;) در نیمه اول زندگی جنینی منجر به ایجاد کیست تخمدانی، افزایش سطوح تستوسترون و کاهش FSH، LH و پرولاکتین در بلوغ میشود [40]. در مطالعه دیگری موشهای صحرایی در روزهای 16 تا 19 دوران جنینی در معرض تستوسترون و دیهیدرو تستوسترون (DHT Dihydrotestosterone;) قرار گرفتند که باعث ایجاد سیکل استروس طولانیتر یا نامنظم‌تر، آترزی دهانه واژن در برخی از موشهای صحرایی، افزایش تعداد فولیکولهای آنترال و پس از تولد، کاهش تعداد جسم زرد، کاهش تعداد فولیکولهای پیش‌تخمک‌گذار و همچنین افزایش سطوح هورمونهای تستوسترون، استرادیول، پروژسترون و LH در نوجوانی شد [7].
دیهیدرو تستوسترون
دیهیدرو تستوسترون بر خلاف تستوسترون به استرادیول گرایش ندارد؛ بنابراین ممکن است نتایج حاصل از درمان با دیهیدرو تستوسترون تنها از خواص همین ترکیب ناشی شود. برای ایجاد سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با استفاده از دیهیدرو تستوسترون، موشهای صحرایی ماده نابالغ یا پیش از بلوغ، ایمپلنتهای زیر جلدی حاوی 5/7 میلیگرم دیهیدرو تستوسترون را بهصورت زیر جلدی دریافت –میکنند که این پلتها بهصورت پیوستهرهش در طول مدت 90 روز (روزانه با دوز 83 میکروگرم) دارو را آزاد میکند. موشهای صحرایی تحت درمان با این پروتوکل درمانی، علائمی همانند اختلال در سیکل استروس و کاهش وزن تخمدان را نشان دادند؛ همچنین در برخی از مطالعات کیست تخمدانی نیز گزارش شده است. سندرم تخمدان پلی‌کیستیک القاء شده به وسیله دیهیدرو تستوسترون در موشهای صحرایی علائم اختلالات متابولیک از جمله افزایش وزن بدن، چربی بدن، سطوح قند خون و انسولین صبحگاهی، مقاومت به انسولین، افزایش سطوح لپتین و افزایش فشار خون سیستولیک/ دیاستولیک را نشان داده است [44-41].
دیهیدرو اپیاندروسترون
دیهیدرو اپیاندروسترون، نوعی آندروژن است که عمدتاً از غده آدرنال نشأت گرفته و در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک افزایش مییابد؛ بنابراین میتوان از دیهیدرو اپیاندروسترون برای القای این سندرم در مدلهای جوندگان مختلف استفاده کرد. همچنین دیهیدرو اپیاندروسترون، اولین آندروژنی است که در دوره پیرامون بلوغ در زنان افزایش مییابد [45] که معمولاً برای القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، موشهای صحرایی نابالغ تحت تزریق دیهیدرو اپیاندروسترون قرار میگیرند. گزارششده که بعد از درمان با دیهیدرو اپیاندروسترون (به میزان 6 میلیگرم به ازای هر 100 گرم وزن بدن موش صحرایی؛ برای حدود 20 روز متوالی)، موشهای صحرایی علائمی همانند کیستهای تخمدانی، افزایش وزن تخمدان، کاهش تعداد جسم زرد و تخمکگذاری اندک را نشان دادند. علاوه بر این، این موشهای صحرایی، افزایش سطوح سرمی تستوسترون، LH، استرادیول و پرولاکتین را نیز نشان دادند. همچنین عنوان شده که سطوح بالای قند خون و انسولین صبحگاهی در موشهای صحرایی درمانشده با دیهیدرو اپیاندروسترون در مقایسه با گروه کنترل مشاهده شده است [51-46].
استرادیول (Estradiol)
استرادیول والرات نوعی استروژن طولانیاثر است که تجویز خوراکی آن سبب اختلال در تنظیم هورمون آزادکننده گنادوتروپینها (GnRH Gonadotropin-releasing hormone;) در محور هیپوتالاموس- هیپوفیز میشود و سرانجام باعث ترشح غیر منظم و قوی LH میشود [53-52]. LH بهعنوان یک فاکتور پاتوژنیک کلیدی در توسعه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در نظر گرفته میشود [54-52]. تزریق تک دوز استرادیول والرات در موشهای صحرایی ماده سبب قطع سیکل استروس، اختلال در تنظیم این سیکل، کیست تخمدانی، فولیکولهای آترتیک و کاهش یا فقدان جسم زرد (عدم تخمکگذاری یا تخمکگذاری اندک) میشود. نشان داده شده که سطوح استرادیول و تستوسترون و همچنین سطوح گلوکز و میزان بافت چربی نیز در گروهی که 2 میلیگرم استرادیول والرات دریافت کردند، افزایش مییابد [58-55].
تستوسترون پروپیونات (Testosterone propionate)
موشهای صحرایی مادهای با سن 9 روزگی یا 21 روزگی بعد از تولد که برای مدت 28 تا 56 روز بهصورت پیوسته تستوسترون پروپیونات دریافت کردند، اختلال در سیکل استروس، کیست تخمدانی، اختلال در تشکیل جسم زرد (حاکی از عدم تخمکگذاری)، افزایش تعداد فولیکولهای پیشآنترال و فولیکولهای آترتیک را نشان دادند؛ همان‌گونه که در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نیز مشاهده میشود. عنوان شده که در موشهای صحرایی که القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بهوسیله تستوسترون پروپیونات انجام گرفت، افزایش سطوح تستوسترون، شاخص آندروژنهای آزاد (FAI)، آندروستندیون (A4 Androstenedione;)، LH و LH/FSH مشاهده شده است؛ در حالی که میزان تستوسترون و شاخص آندروژنهای آزاد در مطالعات دیگر تغییری نکرد اما سطوح استرادیول در مطالعات متخلف، متفاوت بود [60-59].
آنتیپروژسترون یا میفپریستون (RU486) (Mifepristone)
RU486، نوعی استروئید صناعی است که بهعنوان آنتاگونیست پروژسترون قوی عمل میکند که دارای میل ترکیبی بالایی برای باندشدن با گیرندههای پروژسترون (و گلوکوکورتیکوئید) است. پروژسترون، فرکانس پالسهای GnRH را مهار میکند و وقتی موشهای صحرایی تحت درمان با RU486 قرار میگیرند، غلظت پروژسترون کاهش مییابد و بهتدریج برخی خصوصیات مورفولوژیکی و اندوکرینی تخمدانی را مشابه زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نشان میدهند [62-61]. بعد از در معرض قرار گرفتن موشهای صحرایی با RU486، فرکانس پالسهای GnRH افزایش مییابد که سبب افزایش ترشح LH و متعاقباً افزایش تستوسترون در تخمدان میشود که در نهایت منجر به ایجاد مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک خواهد شد و در موشهای صحرایی درمان شده با RU486، علائمی از جمله توقف سیکل استروس، ناتوانی در تخمکگذاری، توقف رشد فولیکولی و کیستهای تخمدانی مشاهده میشود. در مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک القاء شده بهوسیله RU486 در موشهای صحرایی، افزایش سطوح سرمی تستوسترون، LH، استرادیول، پرولاکتین و LH/FSH و کاهش سطوح سرمی FSH مشاهده شده است در حالی که اختلالات متابولیک در این موشهای صحرایی گزارش نشده است [64-63].
لتروزول (Letrozole)
آنزیم آروماتاز بهصورت گسترده در بافتهای انسانی از جمله جفت، تخمدان و بیضه بیان میشود. کاهش فعالیت آروماتاز در تخمدان نوعی فرضیه پاتوفیزیولوژیک در توسعه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در نظر گرفته میشود [65]. لتروزول، یک مهارکننده آروماتاز غیر استروئیدی است که تبدیل آندروژن به استرادیول در تخمدان را بلاک میکند و سبب افزایش تستوسترون و کاهش تولید استرادیول میشود [66]. افزایش تستوسترون در تخمدان شبیه به ایجاد مدل تخمدان پلی‌کیستیک در موشهای صحرایی درمان شده با لتروزول است. موشهای صحرایی بالغ و نابالغ تحت درمان با یک پلت پیوستهرهش 90 روزه (18 میلیگرم لتروزول، روزانه 200 میکروگرم) و یا یک دوره 21 تا 23 روزه (1 میلیگرم بر کیلوگرم در روز بهصورت گاواژ خوراکی) با لتروزول قرار میگیرند. لتروزول سبب القای اختلال در سیکل استروس، افزایش وزن تخمدانها، کیست تخمدانی، فولیکولهای آترتیک، کاهش یا فقدان تشکیل جسم زرد در تخمدان میشود. سطوح سرمی تستوسترون و LH به ندرت در موشهای صحرایی درمان شده با لتروزول افزایش مییابد در حالی که سطوح پروژسترون و استرادیول کاهش مییابند. همچنین افزایش سطوح انسولین و اختلال در تحمل گلوکز در موشهای صحرایی مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک ناشی از درمان با لتروزول، مشاهده شده است [71-67]. چنین بهنظر میآید که مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک موش صحرایی القاء شده با لتروزول، برای مطالعه خصوصیات تخمدان در این سندرم مناسب باشد.
مواجهه موشهای صحرایی با هورمورنهای استروئیدی جهت القای سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک، قبل یا بعد از تولد؟
در مطالعاتی عنوان شده که موشهای صحرایی که معرض هورمونهای استروئیدی جنسی در طول دورههای خاص رشد و نمو زندگی قرار گرفتهاند (در طول دوره حیات قبل از تولد یا پس از آن)، بسیاری از ویژگیهای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در زنان همانند کیستهای تخمدانی، عدم تخمکگذاری یا تخمکگذاری اندک، افزایش آندروژن، افزایش ترشح LH و افزایش مقاومت به انسولین را نشان دادهاند [50-49، 46، 7]. با این حال، اختلافاتی بین نتایج و یافتههای ناشی از سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در موش صحرایی وجود دارد که ممکن است بهدلیل میزان انتقال جفتی استروئیدهای تجویزشده به جنین، دوز و نوع هورمون، شیوه تجویز، مدت زمان در معرض قرار گرفتن با دارو، مرحله سیکل استروس، سن حیوان مورد مطالعه و خصوصیات نژادی موش صحرایی باشد. نشان دادهشده که اختلالات ایجادشده در طول دوره جنینی ممکن است سبب بروز تغییرات پایدار یا طولانیمدتی در فیزیولوژی یا مورفولوژی یک اندام و یا بیماری در بزرگسالی شود [72]. عدم تعادل هورمونی بهویژه افزایش هورمون آندروژن در دوران جنینی میتواند منجر به ایجاد فنوتیپ سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در انسان و حیوانات در طول دوره حیات پس از تولد شود [75-73]. افزایش موضعی داخل رحمی آندروژن با استروئیدوژنز تخمدانی، متابولیسم انسولین، ترشح گنادوتروپینها و توسعه فولیکولی تخمدانی در ارتباط است که افزایش خطر ابتلاء به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک در بزرگسالی را در پس خواهد داشت [76]. گزارششده که تأثیر آندروژن روی سیستم تولید مثلی جنس ماده بهشدت تحت تأثیر مدت زمان در معرض قرار گرفتن توسط حیوان است [7, 77]. ایجاد مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در موش صحرایی با بهکارگیری هورمونها قبل از تولد در مقایسه با استفاده از آنها بعد از تولد دارای مزایایی همچون دوز و مدت زمان در معرض قرار گرفتن کمتر (برای مثال استفاده از 5 میلیگرم تستوسترون برای سن 20 روزگی دوران جنینی است) [39]. همچنین استفاده از هورمونها قبل از تولد سبب بروز ویژگیهای پایدارتری از این سندرم در دوران پس از تولد شده است. بهصورت خلاصه میتوان چنین بیان نمود که القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با استفاده آندروژن پیش از تولد سبب ایجاد اختلالات اندوکرینی، تخمدانی و متابولیک میشود و همچنین مورفولوژی طبیعی سیستم تولید مثلی در بزرگسالی را حفظ میکند؛ بنابراین در مقایسه با القای این سندرم پس از تولد در موش صحرایی بسیار مناسبتر است.
نقش کلیدی استرس اکسیداتیو در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک
سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک از جمله رایجترین اختلالات اندوکرینی زنان در سن تولید مثلی است که برخی از علائم آن عبارتاند از: اختلالات قاعدگی، اختلالات هورمونی در سرم خون، آمنوره ثانویه، پر مویی، چاقی، جوش صورت و ناباروری اشاره کرد [78]. نشان داده شده که در این سندرم، برخی اختلالات اندوکرینی روی داده که هر کدام دیگری را تقویت میکنند. این اختلالات در بر گیرنده نواقصی در عملکرد محور هیپوتالاموی- هیپوفیز- تخمدان و غده آدرنال است. در حقیقت سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک به ترشح غیر عادی گنادوتروپینها، افزایش سطح استروئیدهای تخمدانی و مقاومت به انسولین وابسته است [5]. علاوه بر این برخی از فاکتورهای محیطی همانند سیگار کشیدن، مصرف الکل، سوء تغذیه و چاقی منجر به ایجاد استرس اکسیداتیو میشوند که نقشی نیز در کاهش باروری ایفاء میکنند [23]. یکی از ویژگیهای مهم سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک، شرایط التهابی مزمن خفیف است که بهعنوان فاکتور مشارکتکننده در پاتوژنز این سندرم عنوانشده است [79]. مارکرهای التهابی همانند فاکتور نکروز توموری آلفا ((TNF-α) Tumor necrosis factor alpha) و اینترلوکین-6 (IL-6 Interleukin 6;) در این سندرم افزایش مییابند [80]. از طرفی با وجود ارتباط قویای بین استرس اکسیداتیو و التهاب، بهسختی میتوان التهاب را از استرس اکسیداتیو متمایز ساخت زیرا این دو رویداد همواره همراه با یکدیگر هستند [81]. سایتوکینهای T کمککننده 1 (T helper Type 1; Th1) و STAT1 القاء شده توسط LPS (LPS-induced Signal transducer and activator of transcription1; STAT1) signaling)، پیامهایی برای فعال شدن ماکروفاژها در بیان فنوتیپ کلاسیک آنها (M1) ارسال میکنند. ماکروفاژهای M1، سایتوکینهای پیش برنده التهابی همانند TNF-α و اینترلوکین 1 (IL-1)، گونههای اکسیژن فعال (Reactive oxygen species; ROS) و نیتریک اکسید (Nitric oxide; NO) را تولید میکنند که این محصولات در رخداد التهاب و آسیب بافتی مشارکت میکنند [82].
درمان متنوعی همانند تغییر سبک زندگی، جراحی و دارودرمانی برای درمان سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک پیشنهادهشده است. درمان اصلی این سندرم عمدتاً استفاده از داروهایی نظیر کلومیفن سیترات، متفورمین، لتروزول، تاموکسیفن و گنادوتروپینها است [14]. سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک بهعنوان یک بیماری مزمن سیستمیک در نظر گرفته میشود که معمولاً به مقاومت انسولینی، افزایش هورمونهای اندروژن، التهاب مزمن و استرس اکسیداتیو مرتبط است [83]. مطالعاتی نشان دادهاند که استرس اکسیداتیو و التهاب دارای نقشی بااهمیت در پاتوژنز سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک هستند و سبب گسترش ضایعات آترواسکلروتیک در تخمدانها میشوند و همچنین ارتباط مثبتی بین کاهش استرس اکسیداتیو، فعالیت آنتی‌اکسیدانها و افزایش بلوغ اووسیت در سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک و زنان نابارور مشاهده شده است [85-84]. گزارش شده است که ارتباطی بین فعالیت سوپراکسید دیسموتاز، سطوح استروژن و دیگر هورمونهای استروئیدی وجود دارد [86]. سوپراکسید دیسموتاز میتواند در محیط کشت سبب کاهش استروژن در سلولهای گرانولوزا شود که این اثر را از طریق مهار فعالیت آروماتوز اعمال میکند [87]. در مطالعهای گزارش شده که سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک میتواند تعداد فولیکولهای پیشبالغ، بالغ، جسم زرد و ضخامت لایه گرانولوزا را در مقایسه با گروه کنترل کاهش و کیستها فولیکولار و ضخامت لایه تکا را در مقایسه با گروه کنترل افزایش دهد [88]. در این سندرم، افزایش میزان استرس اکسیداتیو نقش بسیار مهمی در افزایش تعداد کیستهای فولیکولی، افزایش ضخامت جداره فولیکولی و فقدان تخمکگذاری ایفاء میکند [89].
نقش التهاب در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک
سطوح سرمی و مایع فولیکولی IL-1β، IL-6 و TNF-α در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک افزایش مییابد [90]. محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- آدرنال نقش مهمی در استروئیدوژنز غده آدرنال و فاکتورهای متابولیک از جمله چاقی و سینگال‌های وابسته به انسولین ایفاء میکند که به وسیله فاکتورهای التهابی همانند IL-1 میانجیگری میشوند [91]. بیماری کبد چرب غیر الکی نیز در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک گزارششده است [92]. هپاتوسیتها بهعنوان هدف اولیه سایتوکینهای متنوع شناخته میشوند که تغییر فعالیتهای آنها با وضعیت فیزیولوژیک و پاتولوژیک مختلفی همراه است. التهاب همچنین جنبههای مختلف رشد کبدی، تعدیل آسیب حاد کبدی و فیبروز را تحت تأثیر خویش قرار میدهد [93]. سطوح بالای انسولین خون ناشتا همراه با تغییر در فعالیت آمینوترانسفراز در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی گزارش شده است [94]. Gambarin-Gelwan و همکاران کبد چرب را در 55 درصد از زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نشان دادند [95]. شاخص توده بدنی و مقاومت به انسولین بالا، 2 عامل خطر مهم وابسته به کبد چرب در ابتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک هستند. میتوان سطوح بالای بیومارکرها، سطوح سرمی بالای آلانین آمینوترانسفراز و گاما گلوتامیل ترانسفراز وابسته به کبد چرب غیر الکی در زنان چاق مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک را با استفاده از داروی متورفین کاهش داد یا معکوس کرد که نشان دهنده نقش مقاومت به انسولین است [96]. سطوح بالای ALT در کبد چرب غیر الکلی در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک دارای وابستگی مثبتی با شاخص آندروژن آزاد و سطوح تستوسترون تام دارد [97]. گزارش شده که موشهای صحرایی که معرض دیهیدرو تستوسترون و انسولین قرار میگیرند با آسیبزدن به میتوکندری سبب ایجاد وضعیت استرس اکسیداتیو در رحم میشوند [98]. از همه مهمتر و بااهمیتتر ذکر این نکته بسیار حائز اهمیت است که آندروژن در حین آغاز سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک، مونوسیتها و ماکروفاژها در تخمدان را فعال میکند [99]. آندروژن بهوسیله میانجیگری ماکروفاژها سبب القای آپوپتوز در سلولهای گرانولوزا میشود. نشان داده شده که تغییراتی در وضعیت ایمونولوژیک اندامهای مختلف بدن از جمله خون، کبد و طحال در حین افزایش بیش از حد آندروژنها ایجاد میشود [100].
از طرفی درد ناشی از التهاب، دردی مزمن و طبیعی است که با آسیب بافت و آزاد شدن واسطههای التهابی، از بافت آسیبدیده، همراه است [102-101]. سلولهای T کمککننده 1 با ترشح سایتوکینهای پیشبرنده التهابی همانند اینترفرون گاما و IL-2 باعث بروز درد نوروپاتیک میشوند در حالی که سلولهای T کمک کننده 2 با ترشح سایتوکینهای ضد التهابی همانند IL-10، IL-13 و IL-4 مسبب بلاک این درد هستند [103]. میزان طیف وسیعی از سلولهای ایمنی از جمله مونوسیتها، لنفوسیتها، نوتروفیلها، ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک به وسیله TNF-α تنظیم میشود. التهاب، عفونت و استرس بیان TNF-α را القا و عملکردهای ایمنی متفاوتی را تنظیم میکنند. بسیاری از تنظیم کننده‌های میزان TNF-α سبب فعالکردن فاکتور رونویسی فاکتور هستهای فعالکننده سلولهای T (NFTA nuclear factor of Activated T cells;) میشوند و رونویسی از TNF-α را تشویق میکنند. این عوامل رونویسی از طریق کلسینورین (یک فسفات وابسته به کلسیم) دفسفوریله میشوند و انتقال هستهای NFTA را تسهیل میکنند [104]. فعالیت NFAT بهوسیله تستوسترون افزایش مییابد [105]. تولید IL-1β بهوسیله سلولهای ایمنی در ایجاد پاسخ التهابی بسیار بااهمیت است [106]. در طول تحریک التهابی، IL-1β ترشح شده و به بستر عروقی آزاد میشود که بر سلولهای دیگر تأثیر میگذارد [107]. فعال شدن NFAT5 بیان TNF-α و IL-1βرا القا میکند که سطح این دو سایتوکین التهابی با مهار NFAT5 بهشدت کاهش مییابد [108]. بنابراین علیرغم ماهیت ضد التهابی آندروژن، ممکن است یک خاصیت پیشبرنده التهابی در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک از خویش نشان دهد که بهوسیله کمک به ترشح سایتوکینهای پیشبرنده التهابی (عمدتاً TNF-α و IL-1β) با فعالیت رونویسی NFAT مشخص میشود.
تعداد تام گلبولهای سفید در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در مقایسه با زنان بدون این سندرم بیشتر است. این افزایش بهعلت افزایش تعداد نوتروفیلها است در التهاب مزمن در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مشارکت میکند [109]. درصد لنفوسیتهای T تنظیم‌کننده (Treg cells) در گردش خون و درصد سلولهای T کمک کننده 17 در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در مقایسه با زنان بدون این سندرم، بهترتیب پایینتر و بیشتر است. پروتئین شوک حرارتی 70 (HSP70 Heat shock proteins; 70) نقشی در پاتوژنز ایمونولوژیک سندرم تخمدان پلی‌کیستیک ایفاء میکند [110]. سطوح برخی از فاکتورهای التهابی از جمله پروتئین واکنشی C سرم [111]، TNF-α [112]، IL-6 [113]، IL-17A، IL-17f [114]، IL-18 [115]، IL-23 [110]، IL-1Ra [116] و پروتئین جاذب شیمیایی مونوسیت نوع 1 [117] در خون محیطی زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک به طور معناداری افزایش مییابد. سطوح سایتوکینهای ضد التهابی همانند IL-17E [114]، IL-27، IL-35 و IL-37 در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بهطور چشمگیری کاهش مییابد که در مقام مقایسه میتواند در بیماران چاق بسیار پایینتر از بیماران لاغر باشد [118]. التهاب متوسط از منظر فیزیولوژیک بهطور طبیعی در فرآیند فولیکوژنزیس و تخمکگذاری وجود دارد. با این حال التهاب غیر طبیعی میتواند سبب ایجاد نقوصی در کیفیت اووسیت شود که سبب تخمکگذاری کم یا عدم تخمکگذاری میشود سرانجام ناباروری را در پی دارد [119].
رنگآمیزی ایمونوهیستوشیمی از تخمدانهای افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک- که در آنها مقادیر زیادی ماکروفاژ و لنفوسیت نفوذ کرده است- حاکی از التهابِ مزمنِ درجه پایین پایدار در تخمدان مبتلا به این سندرم است [28]. سطوح IL-18 و پروتئین باندینگ IL-18 در مایع فولیکولی بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک افزایش مییابد [115]. ذکر این نکته بسیار حائز اهمیت است که اگرچه غلظت IL-18 در سرم و مایع فولیکولی بیماران مبتلا به این سندرم افزایش مییابد اما سطوح آن در مایع فولیکولی بسیار بالاتر از مقادیر آن در سرم خون است و این دو افزایش وابسته بههم نیستند که از تولید موضعی IL-18 در میکرومحیطهای تخمدانهای مبتلا به این سندرم حکایت دارد [120]. سطوح IL-12، TNF-α و IFN-γ در میکرو RNA-21 تراآلایی شده (MicroRNA-21 transfected) سلولهای گرانولوزای انسان افزایش مییابد [121]. میکرو RNA-21 انتقال mRNA گیرنده شبه تول نوع هشت (Toll-like receptor 8) را تقویت و ترشح فاکتورهای التهابی را تشویق میکند. گزارششده که سطوح پنتراکسین 3 در مایع فولیکولی بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در مقایسه با زنان فاقد این سندرم افزایش معناداری داشته که بر التهاب مزمن درجه پایین موضعی تخمدان در این سندرم مهر تأیید میزند [121]. پاسخهای التهابی داخل سلولی به ساختار و عملکرد میتوکندریها آسیبرسان هستند که منجر به رخداد استرس اکسیداتیو و اختلال در متابولیسم سلولی میشوند و پرولیفراسیون سلولی را نیز تحت تأثیر قرار میدهند [122]. شواهد حاکی از مقادیر بسیار زیادی ماکروفاژها در تخمدانهای افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک است که این افزایش با تعداد بسیار زیاد لنفوسیتها وابسته است [28]. ماکروفاژها و لنفوسیتهای فعالشده میتوانند چندین سایتوکین التهابی را ترشح کنند که القاء کننده آپوپتوز هستند. ماکروفاژها میتوانند سلولهای فولیکولی آپوپتوز شده را فاگوسیت کنند. لنفوسیتها قادر به تسهیل سمیت سلولی و میانجیگری آپوپتوز سلولهای فولیکولی هستند و همچنین میتوانند سبب آتروفی فولیکولی شوند [28]. بنابراین افزایش تعداد ماکروفاژها و لنفوسیتها ممکن است آپوپتوز سلولهای گرانولوزا و تکا را با ترشح سایتوکینهای التهابی القاء کنند که در نهایت عدم تولید فولیکولهای غالب را در پی خواهد داشت [28].
پیچ‌خوردگی بیضوی
مطابق اطلاعات موجود در ایالات متحده آمریکا، پیچ‌خوردگی بیضوی در 5/4 نفر بهازای هر 100000 نفر در سنین 1 تا 25 سالگی رخ میدهد [123]. اسکروتوم حاد نوعی اورژانس اورولوژیک بهشمار میرود که علائم آن شامل درد ناگهانی کیسه بیضه، قرمزی و تورم آن است. پیچ‌خوردگی بیضوی نزدیک به 35 تا 40 درصد از پاتولوژی‌های کیسه بیضه را شامل میشود [123]. در این اوروپاتولوژی، طناب بیضوی حول محور خویش پیچ میخورد و پرفیوژن بیضوی را مختل میکند [124]. مکانیسم پایه در پیچ‌خوردگی بیضوی، انسداد سیاهرگ اسپرماتیک بهوسیله پیچ‌خوردگی طناب بیضوی در بیضه و اختلال در پرفیوژن بیضه است [125]. آسیب بافتی بهوسیله انسداد و ایجاد اختلال در خونرسانی به بافت پارانشیم بیضه طی مدت زمان کوتاهی ایجاد میشود. سطح آسیب وارده مستقیماً به درجه و مدت زمان پیچ‌خوردگی بیضوی بستگی دارد. نشان داده شده که تقریباً 32 تا 42 درصد از مواردی که پیچ‌خوردگی بیضه در آنها تشخیص داده میشود به جراحی برداشت بیضه نیاز دارند [126]. حتی اگر پیچ‌خوردگی بیضه در فاصله زمانی مؤثر و با دقت بهصورت موفقیتآمیز درمان شود، نیز تقریباً یکچهارم از این موارد ممکن است در طول زندگی با ناباروری مواجه شوند [127]. در این موارد درمان برای سریع برای جلوگیری از آسیبهای بافتی ناشی از رخداد شرایط ایسکمیک بسیار با اهمیت است. رویکرد درمانی استاندارد در هنگام پیچ‌خوردگی بیضوی، رفع پیچ‌خوردگی به روش دستی یا جراحی بهعنوان یک اورژانس است. نشان دادهشده که رفع پیچ‌خوردگی در طول 6 ساعت اول به حفظ میزان زیادی از بافت بیضه منجر میشود [128]. علاوه بر این، درمان موفقیتآمیز این موارد پیچ‌خوردگی بیضوی ممکن است با اختلالاتی همانند آتروفی بیضه، اختلال در کیفیت اسپرم و ناباروری در طول زندگی فرد همراه باشد [37]. خونرسانی مجدد متعاقب پیچ‌خوردگی/ رفع پیچ‌خوردگی بیضوی، عملکردهای سلولهای اصلی و حیاتی همانند مواد ژنومیک داخل سلولی و پروتئینها و لیپیدهای غشایی را مختل میکند و همچنین آثار سوئی بر کیفیت و تولید طبیعی اسپرم میگذارد. از جمله عوامل مهم در اتخاذ رویکردهای درمانی مؤثر در چنین مواردی، کاهش سطح استرس اکسیداتیو است [37]. رویکردهای درمانی متفاوتی از جمله داروهای شیمیایی و استفاده توأم آنزیمها و ترکیبات گیاهی در درمان پیچ‌خوردگی بیضوی استفاده شده است [38]. در ادامه این مقاله ابتدا دو روش القای پیچ‌خوردگی بیضوی در موش صحرایی مورد بررسی قرار گرفته و سپس به نقش با اهمیت استرس اکسیداتیو در بروز آثار پیچ‌خوردگی بیضوی پرداخته شده است.
القای مدل پیچ‌خوردگی بیضوی در موش صحرایی
روش اول
بدین منظور ابتدا موشهای صحرایی با ترکیب کتامین (با دوز 70 میلیگرم بر کیلوگرم) و زایلازین (با دوز 10 میلیگرم بر کیلوگرم) بهصورت داخل صفاقی بیهوشی جراحی داده میشوند [129]. پس از آماده سازی موضع مدنظر، برشی در سمت چپ ناحیه اینگوئینواسکروتال زده شده و بیضه چپ بیرون کشیده میشود. بیضه چپ 720 درجه حول محور خودش در جهت ساعتگرد چرخانده میشود و در همین حالت برای مدت زمان 3 ساعت با استفاده از نخ بخیه پرولن 0/5 به کیسه بیضه تثبیت میشود. جهت نیل به آسیب پرفیوژن (مدل ایسکمیک) در مدل پیچ‌خوردگی بیضوی، در مجموع برای مدت زمان 3 ساعت بیضه چپ در موقعیت آناتومیکی طبیعی قرار داده میشود [130]. سپس میتوان بعد از 3 ساعت با برداشت بیضهها، هیستوپاتولوژی پیچ‌خوردگی بیضوی و خون برای آنالیز بیوشیمیایی را بررسی نمود.
روش دوم
درجه ایسکمی به درجه پیچ‌خوردگی طناب بیضوی وابسته است و محدودهای از 180 درجه تا بیش از 720 درجه را شامل میشود. ایسکمی میتواند با گذشت 4 ساعت پس از پیچ‌خوردگی بیضوی بروز کند و با گذشت 24 ساعت تقریباً قطعی میشود [131]. پس از بیهوشی با استفاده از ترکیب کتامین و زایلازین (بهترتیب با دوز 70 و 10 میلیگرم بر کیلوگرم بهصورت داخل صفاقی) و آماده سازی موضع جراحی [132]، یک برش در ناحیه میانی اسکروتال زده میشود و هر دو بیضه با زاویه 720 در جهت پادساعتگرد چرخانده میشوند. با القای آسیب ایسکمیک و با گذشت 4 ساعت، رفع پیچ‌خوردگی در بیضهها صورت میگیرد و میتوان آثار داروهای مختلف را بر میزان غلظت تستوسترون سرم و کیفیت اسپرم (تعداد و تحرک) پس از پیچ‌خوردگی بیضوی مورد بررسی قرار داد [30].
نقش آسیب ایسکمی- خونرسانی مجدد و استرس اکسیداتیو در بروز آثار ثانویه متعاقب پیچ‌خوردگی بیضوی
آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد شرایطی بسیار پیچیده است. تولید متناقض گونههای اکسیژن فعال ناشی از خونرسانی مجدد ساختارهای سلولی که تحت تأثیر ایسکمی قرار میگیرند سبب ایجاد مشکلات جدی عدیدهای برای استمرار عملکرد بیضهها و حفاظت از بافت بیضه میشود. عدم کنترل افزایش گونههای اکسیژن فعال در محیط سبب بروز آثار مخربی زیادی همانند پراکسیداسیون لیپیدی، واسرشته شدن پروتئینها و آسیب به محتوای ژنوم سلولها میشود [130, 133]. از دیگر عوامل ایجاد گونههای اکسیژن فعال در آسیب ایسکمی -خونرسانی مجدد برهمکنش سلولهای اندوتلیال با سلولهای التهابی است. در مرحله اول نوتروفیلها فعالشده که که در این شرایط نقشی مهم در افزایش نفوذپذیری مویرگها ایفاء میکنند. علاوه بر این، سایتوکینهای پیشبرنده التهابی همانند TNF-α، IL-1β و IL-6 از این سلولها آزاد میشوند که بهوسیله افزایش موضعی گونههای اکسیژن فعال باعث آسیب به اندامهای دورتر از آسیب اولیه میشوند [134, 135]. برقراری خونرسانی بیضه پس از رفع پیچ‌خوردگی آن در هنگام پیچ‌خوردگی بیضوی بهعنوان مثالی برای آسیب ایسکمی- خونرسانی مجدد در نظر گرفته میشود که گونههای اکسیژن فعال نقش مهمی در آسیب به بیضه ایفا میکنند. خاستگاه گونههای اکسیژن فعال، گرانولوسیتهای بالغی هستند که به اندوتلیوم عروقی می‌چسبند. در طول پیچ‌خوردگی بیضوی، تجمع مولکولهای کم انرژی همانند آدنوزین مونوفسفات، آدنوزین و متابولیت‌های پورین همانند هایپوگزانتین در بافت بیضه فاقد خونرسانی مشاهده شدهاند. زمانی رفع پیچ‌خوردگی بیضوی، هایپوگزانتین بهوسیله گزانتین اکسیداز به گزانتین تبدیل میشود. در حین این زنجیرهای از واکنشها، میزان زیادی از گونههای اکسیزن فعال در محیط آزاد میشود و بهنظر میرسد که این فرآیند منبع اصلی تولید گونههای اکسیژن فعال در آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد است که در پیچ‌خوردگی بیضوی بهوقوع می‌پیوندد [136].
مطالعاتی نشان دادهاند که میزان بیش از حد گونههای اکسیژن فعال که در حین آسیب ایسکمی- خونرسانی مجدد در محیط آزاد میشوند سبب ایجاد استرس اکسیداتیو در پارانشیم بیضه، آسیب به محتوای ژنوم سلولی و القای آپوپتوز بهوسیله فعالشدن آبشارهای کاسپاز میشود که همه این تغییرات مستقیماً به افزایش نکروز در بافت بیضه وابسته است [137, 138]. اسپرماتوزآ بهعلت داشتن میزان بسیار زیادی از اسید چرب چند غیر اشباع (polyunsaturated fat acids) در غشاهای پلاسمایی به آسیب اکسیداتیو بسیار حساس است. عنوانشده که در بررسی هیستوپاتولوژیک پس از بروز آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد در بافت بیضه، اختلال موروفولوژیکی لولههای سمینیفروس، کاهش بلوغ جرمسلها و کاهش در میزان اسپرماتوزآ مشاهده شده است؛ علاوه بر این بر ظرفیتپذیری، موروفولوژی، قابلیت بقاء و تحرک اسپرم و همچنین واکنشهای آکروزومی نیز تأثیر منفی بر جای گذاشته است [135]. ظرفیت آنتی‌اکسیدانی تام و پلاسما گلوتامین پروکسیداز (GSH-Px Plasma; Glutathione peroxidase) در آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد متعاقب پیچ‌خوردگی بیضوی کاهش و مالوندی آلدهید، افزایش مییابد [139] و شاخصهای اسپرماتوژنز بسیار کاهش و آسیب به محتوای ژنوم سلولی نیز افزایش مییابد [139].
عنوانشده که آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد ایجادشده در بیضه بر اسپرماتوزآ تأثیر منفی دارد [140] و همچنین این شرایط بهطور مستقیم با افزایش میزان پراکسیداسیون لیپیدی و پروتئینی و کاهش فعالیت آنزیم آنتی‌اکسیدانی سوپراکسید دیسموتاز وابسته است [140]. معمولاً از راهکارهای متنوع زیادی در مطالعات برای به حداقل رساندن آسیبهای نامطلوب حاصل از پیچ‌خوردگی بیضوی استفاده شده است. استفاده از ترکیبات آنتی‌اکسیدانی از جمله جذابترین رویکردهای درمانی هستند که در کانون توجه قرار گرفتهاند. در قرن اخیر از ترکیبات آنتی‌اکسیدانی همانند ملاتونین، امگا 3، N- استیل سیستئین، ویتامین E و ویتامین C در هنگام بروز آسیبهای ایسکمی- خونرسانی مجدد استفاده شده که دارای آثار محافظتی بسیار قویای از بافتها در برابر این گونه آسیبها هستند [135]. همچنین پیرفنیدون بهعنوان یک ترکیب ضد فیبروتیک دارای یک اثر محافظتی بر آسیب ایسکمیک ایجاد شده پس از القای پیچ‌خوردگی بیضوی در موش صحرایی است و آثار آنتی‌اکسیدانی نیز دارد [141].
نتیجه‌گیری
از جمله مسائل مرتبط با دستگاه تولید مثلی در زنان میتوان به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک اشاره کرد. با توجه به شباهتهای بسیار زیاد اندوکرینولوژی و آناتومیکی و همچنین قابلیت دستورزی و امکان تکرار نتایج، مدل موش صحرایی، گستردهترین گونه حیوانی است که در مدلسازی مبحث زنان، زایمان و مامایی مورد استفاده قرار میگیرد. با بهکارگیری انواع آندروژنها همانند تستوسترون، دیهیدرو اپیاندروسترون، دیهیدرو تستوسترون، آنتیپروژسترون یا میفپریستون (RU486)، لتروزول، استرادیول و تستوسترون پروپیونات، میتوان مدل سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک را در موش صحرایی ایجاد کرد که القای این سندرم با استفاده آندروژنهای مذکور پیش از تولد در مقایسه با القای این سندرم پس از تولد در موش صحرایی، بسیار مناسبتر است. التهاب و استرس اکسیداتیو بهعنوان عوامل مشارکتکننده در ایجاد سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک بهشمار میروند. بهطوری که شواهد از التهابِ مزمنِ درجه پایین پایدار در تخمدان مبتلا به این سندرم حکایت دارد. از طرفی، پیچ‌خوردگی بیضه یکی از مهمترین اورژانسهای سیستم تولید مثلی مردان بهشمار میرود که به طرق مختلفی میتوان آن را در مدل موش صحرایی القا نمود. همچنین آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد و استرس اکسیداتیو متعاقب آن در بافت بیضه از جمله عوامل مهم در پیشبرد حوادث مخرب ناشی از وقوع پیچ‌خوردگی بیضه هستند که میتواند منجر به اختلال موروفولوژیکی لولههای سمینیفروس، کاهش بلوغ جرمسلها و کاهش میزان اسپرماتوزآ شود. همچنین میتواند آثار منفی‌ای بر ظرفیتپذیری، موروفولوژی، قابلیت بقاء و تحرک اسپرم و همچنین واکنشهای آکروزومی داشته باشد.
.
سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (Polycystic ovary syndrome; PCOS) از رایجترین اختلالات اندوکرینی است که زنان را در سن تولید مثلی تحت تأثیر آثار خویش قرار میدهد و شیوع آن در گستره جهانی محدودهای از 2/2 درصد تا 27 درصد را شامل میشود [3-1]. سه معیار برای تشخیص این سندرم عبارتاند از: 1- افزایش هورمون آندروژن؛ 2- تخمدان پلی‌کیستیک و 3- اختلالات تخمکگذاری. سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نوعی اختلال چند عاملی است که وابسته به افزایش ترشح هورمون لوتئینی‌کننده (LH Luteinizing hormone;)، افزایش هورمون آندروژن، کاهش سطوح هورمون محرک رشد فولیکولی (FSH Follicle-stimulating hormone;)، تخمدان پلی‌کیستیک یا پلی‌فولیکولار، پر مو شدن بدن، عدم یا کاهش تخمکگذاری، ناباروری، افزایش سطوح نشانگرهای التهابی، افزایش میزان گونههای اکسیژن فعال (رخداد شرایط استرس اکسیداتیو)، اختلالات نورولوژیک و فیزیولوژیک همانند اضطراب و دپرسینگ، سرطان سینه و اندومتر، چاقی، مقاومت به انسولین و دیسلیپیدمی همراه با افزایش خطر ابتلا به بیماریهای قلبی- عروقی (همانند افزایش فشار خون) و دیابت ملیتوس نوع II است [15-4]. چند تئوری که ممکن است مشارکت مکانیسمهای متعدد در پاتوفیزیولوژی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک را توضیح دهند، شامل فعالیت محور نورواندوکرین، فعالیت و یا متابولیسم/ تولید هورمون آندروژن، متابولیسم کورتیزول، فعالیت و یا ترشح انسولین، اختلالات متابولیسم لیپید و همچنین فرآیندهای التهابی تحت بالینی مزمن هستند [17-16].
اگرچه هیچکدام از مدلهای حیوانی کاملاً ایدهآل نیستند، اما موش صحرایی گستردهترین و بیشترین گونه مورد استفاده در مطالعات مرتبط با بحث مامایی، زنان و زایمان است [18]. نشان داده شده که مشخصات اندوکرینی و متابولیکی مدل موش سوری سندرم تخمدان پلی‌کیستیک همانند برهمزدن سیکل استروس، ایجاد کیست تخمدانی، کیست آترتیک، وجود هورمون آندروژن، افزایش وزن بدن و عدم تحمل گلوکز شبیه به این سندرم در انسان است [19, 20]، اما مدل موش صحرایی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مناسبتر است، زیرا نسبت به موش سوری دارای مزیتهایی هستند؛ از جمله بزرگتر بودن اندامها و خود حیوان که سبب تسهیل برخی از فرآیندهای جراحی شده و قابلیت دستورزی بهتری را به ارمغان میآورد، حجم خون بیشتر که جمعآوری آن برای اندازهگیری فاکتورهای متعدد آسان‌تر است و همچنین 2 نژاد ویستار (Wistar) و اسپراگ-داولی (Sprague Dawley)، خشنتر بوده و نسبت به بیماریهای مختلف مقاومتر هستند. گزارش شده که القای هورمونی مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در موش صحرایی سبب افزایش هورومون آندروژن خون، افزایش ترشح LH، کیست تخمدانی، تخمدان پلی‌فولیکولار، عدم/ کاهش تخمکگذاری، اختلال در سیکل استروس، مقاومت به انسولین و افزایش وزن بدن شده است [7]. القای سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک در موشهای صحرایی از طرق مختلفی از جمله دستکاری فیزیکی، اصلاحات ژنتیکی و استفاده از هورمونهای آندروژنیک مختلفی انجام میشود. برخی از روشهای رایج القای این سندرم در موش صحرایی شامل تجویز تستوسترون پروپیونات، تستوسترون، دیهیدرو اپیاندروسترون، آندروستندیون، دیهیدرو تستوسترون، تجویز استروژنها اندکی پس از تولد، ضد پروژسترون و لتروزول (مهارکننده آروماتاز) است [21].
استرس اکسیداتیو یکی دیگر از فاکتورهای مشارکتکننده در برخی از اختلالات سیستم تولید مثلی همانند اندومتریوز، سندرم تخمدان پلی‌کیستیک یا ناباروری با منشأ ناشناخته است که در نتیجه عدم توازن بین تولید ترکیبات اکسیداتیو و فعالیت سیستم دفاع آنتی‌اکسیدانی بهوقوع می پیوندد [23-22]. استرس اکسیداتیو در افزایش تولید اندروژن‌ها، تخریب رشد فولیکولهای تخمدانی و آسیب به بافت تخمدان در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک تأثیرگذار است [24]. در سالهای اخیر تعداد مطالعاتی که بر نقش حیاتی و ویژه التهاب در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک متمرکز شدهاند، رو به افزایش است. التهاب بهعنوان بخشی از سیستم ایمنی بدن میزبان شناخته میشود که بهطور پایه نوعی پاسخ محافظتی در برابر ایسکمی بافتی، آسیب بافتی، پاسخهای خودایمنی و ترکیبات عفونی است [25].
تعداد التهاب موضعی روند تخمکگذاری تخمدان را تحت تأثیر خویش قرار داده و التهاب سیستمیک را القاء یا تشدید میکند. چنین بهنظر میآید که التهاب سیستمیک زمینهساز سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک است و با چاقی، مقاومت به انسولین و افزایش آندروژن در تعامل بوده که منجر به ایجاد این سندرم میشود. عنوانشده که غلظتهای چشمگیر سلولهای التهابی در خون محیطی بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک افزایش مییابند و نشان داده شده که نوتروفیلها [26]، لنفوسیتها [27]، گرانولوسیتهای ائوزینوفیلیک [28] و میزان مونوسیتها [29] همگی افزایش مییابند.
از طرفی، پیچ‌خوردگی بیضوی نوعی پیچ‌خوردگی طناب بیضوی است که معمولاً به مزانتری که بیضه را به اپیدیدیدم متصل میکند، محدود میشود [30]. پیچ‌خوردگی بیضوی ابتدا بازگشت خون سیاهرگی را مسدود میکند. آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد متعاقب پیچ‌خوردگی بیضوی منجر به تخریب روند اسپرماتوژنزیس میشود که میتواند با سرکوب طولانیمدت ترشح تستوسترون پایدار باشد [31]. در بسیاری از موارد، بیضهها توانایی اسپرماتوژنزیس را از دست میدهند [32]. کاهش بسیار شدید غلظتهای سرمی تستوسترون در این موارد از نارسایی سلولهای لیدیگ حکایت دارد [33]. در موش صحرایی هر گونه افزایشی در میزان تستوسترون یا درمان با آندروژنها با افزایش فعالیت ترشحی [35-34] و افزایش وزن [36] غده وزیکول سمینال همراه است. علاوه بر این، درمان موفقیتآمیز این موارد پیچ‌خوردگی بیضوی ممکن است با اختلالاتی همانند آتروفی بیضه، اختلال در کیفیت اسپرم و ناباروری در طول زندگی فرد همراه باشد [37].
خروجیهای بالینی عنوانشده مستقیماً به آسیب ایسکمی- خونرسانی مجدد مرتبط هستند. خونرسانی مجدد متعاقب پیچ‌خوردگی/ رفع پیچ‌خوردگی بیضوی، عملکردهای سلولهای اصلی و حیاتی همانند مواد ژنومیک داخل سلولی و پروتئینها و لیپیدهای غشایی را مختل میکند و همچنین آثار سوئی بر کیفیت و تولید طبیعی اسپرم میگذارد. از جمله عوامل مهم در اتخاذ رویکردهای درمانی مؤثر در چنین مواردی، کاهش سطح استرس اکسیداتیو است [37]. رویکردهای درمانی متفاوتی از جمله داروهای شیمیایی و استفاده توأم آنزیمها و ترکیبات گیاهی در درمان پیچ‌خوردگی بیضوی استفاده شده است [38].
اهمیت روزافزون سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک و پیچ‌خوردگی بیضه از یک طرف و شیوع گسترده این سندرم در جامعه زنان ایرانی و شیوع پیچ‌خوردگی بیضه بهعنوان نوعی اورژانس سیستم تولید مثلی در جامعه مردان ایرانی سبب تلاشی شد که ماحصل آن در قالب این مقاله مروری به رشته تحریر درآمد.
نویسندگان در مطالعه حاضر ابتدا به طرق ایجاد مدل سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک با استفاده از انواع آندروژنها همانند تستوسترون، دیهیدرو اپیاندروسترون، دیهیدرو تستوسترون، آنتیپروژسترون یا میفپریستون (RU486)، لتروزول، استرادیول و تستوسترون پروپیونات، در موش صحرایی پرداختهاند و سپس نقش مهم استرس اکسیداتیو و التهاب در بروز این سندرم را مورد بررسی قرار دادهاند. پس از آن راههای القای مدل پیچ‌خوردگی بیضوی در موش صحرایی به بحث گذاشته شده و به نقش استرس اکسیداتیو در پیشرفت علائم این بیماری پرداخته شده است.
استفاده از آندروژنها برای القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در موش صحرایی
تستوسترون (Testosterone)
در معرض قرار گرفتن پیش از تولد موش صحرایی (در دوران جنینی) بهوسیله تکدوز تستوسترون در روز 20 دوران جنینی سبب بروز خصوصیات سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (همانند اختلال در سیکل استروس، ایجاد کیست تخمدانی، افزایش فولیکولهای آترتیک، کاهش تعداد جسم زرد، افزایش وزن بدن، افزایش سطوح تستوسترون، LH، FSH و مقاومت به انسولین) در بزرگسالی میشود [39]. مواجهه موش صحرایی با دیهیدرو اپیاندروسترون سولفات (DHEAS Dehydroepiandrosterone;) در نیمه اول زندگی جنینی منجر به ایجاد کیست تخمدانی، افزایش سطوح تستوسترون و کاهش FSH، LH و پرولاکتین در بلوغ میشود [40]. در مطالعه دیگری موشهای صحرایی در روزهای 16 تا 19 دوران جنینی در معرض تستوسترون و دیهیدرو تستوسترون (DHT Dihydrotestosterone;) قرار گرفتند که باعث ایجاد سیکل استروس طولانیتر یا نامنظم‌تر، آترزی دهانه واژن در برخی از موشهای صحرایی، افزایش تعداد فولیکولهای آنترال و پس از تولد، کاهش تعداد جسم زرد، کاهش تعداد فولیکولهای پیش‌تخمک‌گذار و همچنین افزایش سطوح هورمونهای تستوسترون، استرادیول، پروژسترون و LH در نوجوانی شد [7].
دیهیدرو تستوسترون
دیهیدرو تستوسترون بر خلاف تستوسترون به استرادیول گرایش ندارد؛ بنابراین ممکن است نتایج حاصل از درمان با دیهیدرو تستوسترون تنها از خواص همین ترکیب ناشی شود. برای ایجاد سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با استفاده از دیهیدرو تستوسترون، موشهای صحرایی ماده نابالغ یا پیش از بلوغ، ایمپلنتهای زیر جلدی حاوی 5/7 میلیگرم دیهیدرو تستوسترون را بهصورت زیر جلدی دریافت –میکنند که این پلتها بهصورت پیوستهرهش در طول مدت 90 روز (روزانه با دوز 83 میکروگرم) دارو را آزاد میکند. موشهای صحرایی تحت درمان با این پروتوکل درمانی، علائمی همانند اختلال در سیکل استروس و کاهش وزن تخمدان را نشان دادند؛ همچنین در برخی از مطالعات کیست تخمدانی نیز گزارش شده است. سندرم تخمدان پلی‌کیستیک القاء شده به وسیله دیهیدرو تستوسترون در موشهای صحرایی علائم اختلالات متابولیک از جمله افزایش وزن بدن، چربی بدن، سطوح قند خون و انسولین صبحگاهی، مقاومت به انسولین، افزایش سطوح لپتین و افزایش فشار خون سیستولیک/ دیاستولیک را نشان داده است [44-41].
دیهیدرو اپیاندروسترون
دیهیدرو اپیاندروسترون، نوعی آندروژن است که عمدتاً از غده آدرنال نشأت گرفته و در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک افزایش مییابد؛ بنابراین میتوان از دیهیدرو اپیاندروسترون برای القای این سندرم در مدلهای جوندگان مختلف استفاده کرد. همچنین دیهیدرو اپیاندروسترون، اولین آندروژنی است که در دوره پیرامون بلوغ در زنان افزایش مییابد [45] که معمولاً برای القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، موشهای صحرایی نابالغ تحت تزریق دیهیدرو اپیاندروسترون قرار میگیرند. گزارششده که بعد از درمان با دیهیدرو اپیاندروسترون (به میزان 6 میلیگرم به ازای هر 100 گرم وزن بدن موش صحرایی؛ برای حدود 20 روز متوالی)، موشهای صحرایی علائمی همانند کیستهای تخمدانی، افزایش وزن تخمدان، کاهش تعداد جسم زرد و تخمکگذاری اندک را نشان دادند. علاوه بر این، این موشهای صحرایی، افزایش سطوح سرمی تستوسترون، LH، استرادیول و پرولاکتین را نیز نشان دادند. همچنین عنوان شده که سطوح بالای قند خون و انسولین صبحگاهی در موشهای صحرایی درمانشده با دیهیدرو اپیاندروسترون در مقایسه با گروه کنترل مشاهده شده است [51-46].
استرادیول (Estradiol)
استرادیول والرات نوعی استروژن طولانیاثر است که تجویز خوراکی آن سبب اختلال در تنظیم هورمون آزادکننده گنادوتروپینها (GnRH Gonadotropin-releasing hormone;) در محور هیپوتالاموس- هیپوفیز میشود و سرانجام باعث ترشح غیر منظم و قوی LH میشود [53-52]. LH بهعنوان یک فاکتور پاتوژنیک کلیدی در توسعه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در نظر گرفته میشود [54-52]. تزریق تک دوز استرادیول والرات در موشهای صحرایی ماده سبب قطع سیکل استروس، اختلال در تنظیم این سیکل، کیست تخمدانی، فولیکولهای آترتیک و کاهش یا فقدان جسم زرد (عدم تخمکگذاری یا تخمکگذاری اندک) میشود. نشان داده شده که سطوح استرادیول و تستوسترون و همچنین سطوح گلوکز و میزان بافت چربی نیز در گروهی که 2 میلیگرم استرادیول والرات دریافت کردند، افزایش مییابد [58-55].
تستوسترون پروپیونات (Testosterone propionate)
موشهای صحرایی مادهای با سن 9 روزگی یا 21 روزگی بعد از تولد که برای مدت 28 تا 56 روز بهصورت پیوسته تستوسترون پروپیونات دریافت کردند، اختلال در سیکل استروس، کیست تخمدانی، اختلال در تشکیل جسم زرد (حاکی از عدم تخمکگذاری)، افزایش تعداد فولیکولهای پیشآنترال و فولیکولهای آترتیک را نشان دادند؛ همان‌گونه که در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نیز مشاهده میشود. عنوان شده که در موشهای صحرایی که القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بهوسیله تستوسترون پروپیونات انجام گرفت، افزایش سطوح تستوسترون، شاخص آندروژنهای آزاد (FAI)، آندروستندیون (A4 Androstenedione;)، LH و LH/FSH مشاهده شده است؛ در حالی که میزان تستوسترون و شاخص آندروژنهای آزاد در مطالعات دیگر تغییری نکرد اما سطوح استرادیول در مطالعات متخلف، متفاوت بود [60-59].
آنتیپروژسترون یا میفپریستون (RU486) (Mifepristone)
RU486، نوعی استروئید صناعی است که بهعنوان آنتاگونیست پروژسترون قوی عمل میکند که دارای میل ترکیبی بالایی برای باندشدن با گیرندههای پروژسترون (و گلوکوکورتیکوئید) است. پروژسترون، فرکانس پالسهای GnRH را مهار میکند و وقتی موشهای صحرایی تحت درمان با RU486 قرار میگیرند، غلظت پروژسترون کاهش مییابد و بهتدریج برخی خصوصیات مورفولوژیکی و اندوکرینی تخمدانی را مشابه زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نشان میدهند [62-61]. بعد از در معرض قرار گرفتن موشهای صحرایی با RU486، فرکانس پالسهای GnRH افزایش مییابد که سبب افزایش ترشح LH و متعاقباً افزایش تستوسترون در تخمدان میشود که در نهایت منجر به ایجاد مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک خواهد شد و در موشهای صحرایی درمان شده با RU486، علائمی از جمله توقف سیکل استروس، ناتوانی در تخمکگذاری، توقف رشد فولیکولی و کیستهای تخمدانی مشاهده میشود. در مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک القاء شده بهوسیله RU486 در موشهای صحرایی، افزایش سطوح سرمی تستوسترون، LH، استرادیول، پرولاکتین و LH/FSH و کاهش سطوح سرمی FSH مشاهده شده است در حالی که اختلالات متابولیک در این موشهای صحرایی گزارش نشده است [64-63].
لتروزول (Letrozole)
آنزیم آروماتاز بهصورت گسترده در بافتهای انسانی از جمله جفت، تخمدان و بیضه بیان میشود. کاهش فعالیت آروماتاز در تخمدان نوعی فرضیه پاتوفیزیولوژیک در توسعه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در نظر گرفته میشود [65]. لتروزول، یک مهارکننده آروماتاز غیر استروئیدی است که تبدیل آندروژن به استرادیول در تخمدان را بلاک میکند و سبب افزایش تستوسترون و کاهش تولید استرادیول میشود [66]. افزایش تستوسترون در تخمدان شبیه به ایجاد مدل تخمدان پلی‌کیستیک در موشهای صحرایی درمان شده با لتروزول است. موشهای صحرایی بالغ و نابالغ تحت درمان با یک پلت پیوستهرهش 90 روزه (18 میلیگرم لتروزول، روزانه 200 میکروگرم) و یا یک دوره 21 تا 23 روزه (1 میلیگرم بر کیلوگرم در روز بهصورت گاواژ خوراکی) با لتروزول قرار میگیرند. لتروزول سبب القای اختلال در سیکل استروس، افزایش وزن تخمدانها، کیست تخمدانی، فولیکولهای آترتیک، کاهش یا فقدان تشکیل جسم زرد در تخمدان میشود. سطوح سرمی تستوسترون و LH به ندرت در موشهای صحرایی درمان شده با لتروزول افزایش مییابد در حالی که سطوح پروژسترون و استرادیول کاهش مییابند. همچنین افزایش سطوح انسولین و اختلال در تحمل گلوکز در موشهای صحرایی مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک ناشی از درمان با لتروزول، مشاهده شده است [71-67]. چنین بهنظر میآید که مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک موش صحرایی القاء شده با لتروزول، برای مطالعه خصوصیات تخمدان در این سندرم مناسب باشد.
مواجهه موشهای صحرایی با هورمورنهای استروئیدی جهت القای سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک، قبل یا بعد از تولد؟
در مطالعاتی عنوان شده که موشهای صحرایی که معرض هورمونهای استروئیدی جنسی در طول دورههای خاص رشد و نمو زندگی قرار گرفتهاند (در طول دوره حیات قبل از تولد یا پس از آن)، بسیاری از ویژگیهای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در زنان همانند کیستهای تخمدانی، عدم تخمکگذاری یا تخمکگذاری اندک، افزایش آندروژن، افزایش ترشح LH و افزایش مقاومت به انسولین را نشان دادهاند [50-49، 46، 7]. با این حال، اختلافاتی بین نتایج و یافتههای ناشی از سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در موش صحرایی وجود دارد که ممکن است بهدلیل میزان انتقال جفتی استروئیدهای تجویزشده به جنین، دوز و نوع هورمون، شیوه تجویز، مدت زمان در معرض قرار گرفتن با دارو، مرحله سیکل استروس، سن حیوان مورد مطالعه و خصوصیات نژادی موش صحرایی باشد. نشان دادهشده که اختلالات ایجادشده در طول دوره جنینی ممکن است سبب بروز تغییرات پایدار یا طولانیمدتی در فیزیولوژی یا مورفولوژی یک اندام و یا بیماری در بزرگسالی شود [72]. عدم تعادل هورمونی بهویژه افزایش هورمون آندروژن در دوران جنینی میتواند منجر به ایجاد فنوتیپ سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در انسان و حیوانات در طول دوره حیات پس از تولد شود [75-73]. افزایش موضعی داخل رحمی آندروژن با استروئیدوژنز تخمدانی، متابولیسم انسولین، ترشح گنادوتروپینها و توسعه فولیکولی تخمدانی در ارتباط است که افزایش خطر ابتلاء به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک در بزرگسالی را در پس خواهد داشت [76]. گزارششده که تأثیر آندروژن روی سیستم تولید مثلی جنس ماده بهشدت تحت تأثیر مدت زمان در معرض قرار گرفتن توسط حیوان است [7, 77]. ایجاد مدل سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در موش صحرایی با بهکارگیری هورمونها قبل از تولد در مقایسه با استفاده از آنها بعد از تولد دارای مزایایی همچون دوز و مدت زمان در معرض قرار گرفتن کمتر (برای مثال استفاده از 5 میلیگرم تستوسترون برای سن 20 روزگی دوران جنینی است) [39]. همچنین استفاده از هورمونها قبل از تولد سبب بروز ویژگیهای پایدارتری از این سندرم در دوران پس از تولد شده است. بهصورت خلاصه میتوان چنین بیان نمود که القای سندرم تخمدان پلی‌کیستیک با استفاده آندروژن پیش از تولد سبب ایجاد اختلالات اندوکرینی، تخمدانی و متابولیک میشود و همچنین مورفولوژی طبیعی سیستم تولید مثلی در بزرگسالی را حفظ میکند؛ بنابراین در مقایسه با القای این سندرم پس از تولد در موش صحرایی بسیار مناسبتر است.
نقش کلیدی استرس اکسیداتیو در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک
سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک از جمله رایجترین اختلالات اندوکرینی زنان در سن تولید مثلی است که برخی از علائم آن عبارتاند از: اختلالات قاعدگی، اختلالات هورمونی در سرم خون، آمنوره ثانویه، پر مویی، چاقی، جوش صورت و ناباروری اشاره کرد [78]. نشان داده شده که در این سندرم، برخی اختلالات اندوکرینی روی داده که هر کدام دیگری را تقویت میکنند. این اختلالات در بر گیرنده نواقصی در عملکرد محور هیپوتالاموی- هیپوفیز- تخمدان و غده آدرنال است. در حقیقت سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک به ترشح غیر عادی گنادوتروپینها، افزایش سطح استروئیدهای تخمدانی و مقاومت به انسولین وابسته است [5]. علاوه بر این برخی از فاکتورهای محیطی همانند سیگار کشیدن، مصرف الکل، سوء تغذیه و چاقی منجر به ایجاد استرس اکسیداتیو میشوند که نقشی نیز در کاهش باروری ایفاء میکنند [23]. یکی از ویژگیهای مهم سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک، شرایط التهابی مزمن خفیف است که بهعنوان فاکتور مشارکتکننده در پاتوژنز این سندرم عنوانشده است [79]. مارکرهای التهابی همانند فاکتور نکروز توموری آلفا ((TNF-α) Tumor necrosis factor alpha) و اینترلوکین-6 (IL-6 Interleukin 6;) در این سندرم افزایش مییابند [80]. از طرفی با وجود ارتباط قویای بین استرس اکسیداتیو و التهاب، بهسختی میتوان التهاب را از استرس اکسیداتیو متمایز ساخت زیرا این دو رویداد همواره همراه با یکدیگر هستند [81]. سایتوکینهای T کمککننده 1 (T helper Type 1; Th1) و STAT1 القاء شده توسط LPS (LPS-induced Signal transducer and activator of transcription1; STAT1) signaling)، پیامهایی برای فعال شدن ماکروفاژها در بیان فنوتیپ کلاسیک آنها (M1) ارسال میکنند. ماکروفاژهای M1، سایتوکینهای پیش برنده التهابی همانند TNF-α و اینترلوکین 1 (IL-1)، گونههای اکسیژن فعال (Reactive oxygen species; ROS) و نیتریک اکسید (Nitric oxide; NO) را تولید میکنند که این محصولات در رخداد التهاب و آسیب بافتی مشارکت میکنند [82].
درمان متنوعی همانند تغییر سبک زندگی، جراحی و دارودرمانی برای درمان سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک پیشنهادهشده است. درمان اصلی این سندرم عمدتاً استفاده از داروهایی نظیر کلومیفن سیترات، متفورمین، لتروزول، تاموکسیفن و گنادوتروپینها است [14]. سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک بهعنوان یک بیماری مزمن سیستمیک در نظر گرفته میشود که معمولاً به مقاومت انسولینی، افزایش هورمونهای اندروژن، التهاب مزمن و استرس اکسیداتیو مرتبط است [83]. مطالعاتی نشان دادهاند که استرس اکسیداتیو و التهاب دارای نقشی بااهمیت در پاتوژنز سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک هستند و سبب گسترش ضایعات آترواسکلروتیک در تخمدانها میشوند و همچنین ارتباط مثبتی بین کاهش استرس اکسیداتیو، فعالیت آنتی‌اکسیدانها و افزایش بلوغ اووسیت در سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک و زنان نابارور مشاهده شده است [85-84]. گزارش شده است که ارتباطی بین فعالیت سوپراکسید دیسموتاز، سطوح استروژن و دیگر هورمونهای استروئیدی وجود دارد [86]. سوپراکسید دیسموتاز میتواند در محیط کشت سبب کاهش استروژن در سلولهای گرانولوزا شود که این اثر را از طریق مهار فعالیت آروماتوز اعمال میکند [87]. در مطالعهای گزارش شده که سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک میتواند تعداد فولیکولهای پیشبالغ، بالغ، جسم زرد و ضخامت لایه گرانولوزا را در مقایسه با گروه کنترل کاهش و کیستها فولیکولار و ضخامت لایه تکا را در مقایسه با گروه کنترل افزایش دهد [88]. در این سندرم، افزایش میزان استرس اکسیداتیو نقش بسیار مهمی در افزایش تعداد کیستهای فولیکولی، افزایش ضخامت جداره فولیکولی و فقدان تخمکگذاری ایفاء میکند [89].
نقش التهاب در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک
سطوح سرمی و مایع فولیکولی IL-1β، IL-6 و TNF-α در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک افزایش مییابد [90]. محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- آدرنال نقش مهمی در استروئیدوژنز غده آدرنال و فاکتورهای متابولیک از جمله چاقی و سینگال‌های وابسته به انسولین ایفاء میکند که به وسیله فاکتورهای التهابی همانند IL-1 میانجیگری میشوند [91]. بیماری کبد چرب غیر الکی نیز در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک گزارششده است [92]. هپاتوسیتها بهعنوان هدف اولیه سایتوکینهای متنوع شناخته میشوند که تغییر فعالیتهای آنها با وضعیت فیزیولوژیک و پاتولوژیک مختلفی همراه است. التهاب همچنین جنبههای مختلف رشد کبدی، تعدیل آسیب حاد کبدی و فیبروز را تحت تأثیر خویش قرار میدهد [93]. سطوح بالای انسولین خون ناشتا همراه با تغییر در فعالیت آمینوترانسفراز در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی گزارش شده است [94]. Gambarin-Gelwan و همکاران کبد چرب را در 55 درصد از زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نشان دادند [95]. شاخص توده بدنی و مقاومت به انسولین بالا، 2 عامل خطر مهم وابسته به کبد چرب در ابتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک هستند. میتوان سطوح بالای بیومارکرها، سطوح سرمی بالای آلانین آمینوترانسفراز و گاما گلوتامیل ترانسفراز وابسته به کبد چرب غیر الکی در زنان چاق مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک را با استفاده از داروی متورفین کاهش داد یا معکوس کرد که نشان دهنده نقش مقاومت به انسولین است [96]. سطوح بالای ALT در کبد چرب غیر الکلی در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک دارای وابستگی مثبتی با شاخص آندروژن آزاد و سطوح تستوسترون تام دارد [97]. گزارش شده که موشهای صحرایی که معرض دیهیدرو تستوسترون و انسولین قرار میگیرند با آسیبزدن به میتوکندری سبب ایجاد وضعیت استرس اکسیداتیو در رحم میشوند [98]. از همه مهمتر و بااهمیتتر ذکر این نکته بسیار حائز اهمیت است که آندروژن در حین آغاز سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک، مونوسیتها و ماکروفاژها در تخمدان را فعال میکند [99]. آندروژن بهوسیله میانجیگری ماکروفاژها سبب القای آپوپتوز در سلولهای گرانولوزا میشود. نشان داده شده که تغییراتی در وضعیت ایمونولوژیک اندامهای مختلف بدن از جمله خون، کبد و طحال در حین افزایش بیش از حد آندروژنها ایجاد میشود [100].
از طرفی درد ناشی از التهاب، دردی مزمن و طبیعی است که با آسیب بافت و آزاد شدن واسطههای التهابی، از بافت آسیبدیده، همراه است [102-101]. سلولهای T کمککننده 1 با ترشح سایتوکینهای پیشبرنده التهابی همانند اینترفرون گاما و IL-2 باعث بروز درد نوروپاتیک میشوند در حالی که سلولهای T کمک کننده 2 با ترشح سایتوکینهای ضد التهابی همانند IL-10، IL-13 و IL-4 مسبب بلاک این درد هستند [103]. میزان طیف وسیعی از سلولهای ایمنی از جمله مونوسیتها، لنفوسیتها، نوتروفیلها، ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک به وسیله TNF-α تنظیم میشود. التهاب، عفونت و استرس بیان TNF-α را القا و عملکردهای ایمنی متفاوتی را تنظیم میکنند. بسیاری از تنظیم کننده‌های میزان TNF-α سبب فعالکردن فاکتور رونویسی فاکتور هستهای فعالکننده سلولهای T (NFTA nuclear factor of Activated T cells;) میشوند و رونویسی از TNF-α را تشویق میکنند. این عوامل رونویسی از طریق کلسینورین (یک فسفات وابسته به کلسیم) دفسفوریله میشوند و انتقال هستهای NFTA را تسهیل میکنند [104]. فعالیت NFAT بهوسیله تستوسترون افزایش مییابد [105]. تولید IL-1β بهوسیله سلولهای ایمنی در ایجاد پاسخ التهابی بسیار بااهمیت است [106]. در طول تحریک التهابی، IL-1β ترشح شده و به بستر عروقی آزاد میشود که بر سلولهای دیگر تأثیر میگذارد [107]. فعال شدن NFAT5 بیان TNF-α و IL-1βرا القا میکند که سطح این دو سایتوکین التهابی با مهار NFAT5 بهشدت کاهش مییابد [108]. بنابراین علیرغم ماهیت ضد التهابی آندروژن، ممکن است یک خاصیت پیشبرنده التهابی در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک از خویش نشان دهد که بهوسیله کمک به ترشح سایتوکینهای پیشبرنده التهابی (عمدتاً TNF-α و IL-1β) با فعالیت رونویسی NFAT مشخص میشود.
تعداد تام گلبولهای سفید در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در مقایسه با زنان بدون این سندرم بیشتر است. این افزایش بهعلت افزایش تعداد نوتروفیلها است در التهاب مزمن در سندرم تخمدان پلی‌کیستیک مشارکت میکند [109]. درصد لنفوسیتهای T تنظیم‌کننده (Treg cells) در گردش خون و درصد سلولهای T کمک کننده 17 در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در مقایسه با زنان بدون این سندرم، بهترتیب پایینتر و بیشتر است. پروتئین شوک حرارتی 70 (HSP70 Heat shock proteins; 70) نقشی در پاتوژنز ایمونولوژیک سندرم تخمدان پلی‌کیستیک ایفاء میکند [110]. سطوح برخی از فاکتورهای التهابی از جمله پروتئین واکنشی C سرم [111]، TNF-α [112]، IL-6 [113]، IL-17A، IL-17f [114]، IL-18 [115]، IL-23 [110]، IL-1Ra [116] و پروتئین جاذب شیمیایی مونوسیت نوع 1 [117] در خون محیطی زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک به طور معناداری افزایش مییابد. سطوح سایتوکینهای ضد التهابی همانند IL-17E [114]، IL-27، IL-35 و IL-37 در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بهطور چشمگیری کاهش مییابد که در مقام مقایسه میتواند در بیماران چاق بسیار پایینتر از بیماران لاغر باشد [118]. التهاب متوسط از منظر فیزیولوژیک بهطور طبیعی در فرآیند فولیکوژنزیس و تخمکگذاری وجود دارد. با این حال التهاب غیر طبیعی میتواند سبب ایجاد نقوصی در کیفیت اووسیت شود که سبب تخمکگذاری کم یا عدم تخمکگذاری میشود سرانجام ناباروری را در پی دارد [119].
رنگآمیزی ایمونوهیستوشیمی از تخمدانهای افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک- که در آنها مقادیر زیادی ماکروفاژ و لنفوسیت نفوذ کرده است- حاکی از التهابِ مزمنِ درجه پایین پایدار در تخمدان مبتلا به این سندرم است [28]. سطوح IL-18 و پروتئین باندینگ IL-18 در مایع فولیکولی بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک افزایش مییابد [115]. ذکر این نکته بسیار حائز اهمیت است که اگرچه غلظت IL-18 در سرم و مایع فولیکولی بیماران مبتلا به این سندرم افزایش مییابد اما سطوح آن در مایع فولیکولی بسیار بالاتر از مقادیر آن در سرم خون است و این دو افزایش وابسته بههم نیستند که از تولید موضعی IL-18 در میکرومحیطهای تخمدانهای مبتلا به این سندرم حکایت دارد [120]. سطوح IL-12، TNF-α و IFN-γ در میکرو RNA-21 تراآلایی شده (MicroRNA-21 transfected) سلولهای گرانولوزای انسان افزایش مییابد [121]. میکرو RNA-21 انتقال mRNA گیرنده شبه تول نوع هشت (Toll-like receptor 8) را تقویت و ترشح فاکتورهای التهابی را تشویق میکند. گزارششده که سطوح پنتراکسین 3 در مایع فولیکولی بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در مقایسه با زنان فاقد این سندرم افزایش معناداری داشته که بر التهاب مزمن درجه پایین موضعی تخمدان در این سندرم مهر تأیید میزند [121]. پاسخهای التهابی داخل سلولی به ساختار و عملکرد میتوکندریها آسیبرسان هستند که منجر به رخداد استرس اکسیداتیو و اختلال در متابولیسم سلولی میشوند و پرولیفراسیون سلولی را نیز تحت تأثیر قرار میدهند [122]. شواهد حاکی از مقادیر بسیار زیادی ماکروفاژها در تخمدانهای افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک است که این افزایش با تعداد بسیار زیاد لنفوسیتها وابسته است [28]. ماکروفاژها و لنفوسیتهای فعالشده میتوانند چندین سایتوکین التهابی را ترشح کنند که القاء کننده آپوپتوز هستند. ماکروفاژها میتوانند سلولهای فولیکولی آپوپتوز شده را فاگوسیت کنند. لنفوسیتها قادر به تسهیل سمیت سلولی و میانجیگری آپوپتوز سلولهای فولیکولی هستند و همچنین میتوانند سبب آتروفی فولیکولی شوند [28]. بنابراین افزایش تعداد ماکروفاژها و لنفوسیتها ممکن است آپوپتوز سلولهای گرانولوزا و تکا را با ترشح سایتوکینهای التهابی القاء کنند که در نهایت عدم تولید فولیکولهای غالب را در پی خواهد داشت [28].
پیچ‌خوردگی بیضوی
مطابق اطلاعات موجود در ایالات متحده آمریکا، پیچ‌خوردگی بیضوی در 5/4 نفر بهازای هر 100000 نفر در سنین 1 تا 25 سالگی رخ میدهد [123]. اسکروتوم حاد نوعی اورژانس اورولوژیک بهشمار میرود که علائم آن شامل درد ناگهانی کیسه بیضه، قرمزی و تورم آن است. پیچ‌خوردگی بیضوی نزدیک به 35 تا 40 درصد از پاتولوژی‌های کیسه بیضه را شامل میشود [123]. در این اوروپاتولوژی، طناب بیضوی حول محور خویش پیچ میخورد و پرفیوژن بیضوی را مختل میکند [124]. مکانیسم پایه در پیچ‌خوردگی بیضوی، انسداد سیاهرگ اسپرماتیک بهوسیله پیچ‌خوردگی طناب بیضوی در بیضه و اختلال در پرفیوژن بیضه است [125]. آسیب بافتی بهوسیله انسداد و ایجاد اختلال در خونرسانی به بافت پارانشیم بیضه طی مدت زمان کوتاهی ایجاد میشود. سطح آسیب وارده مستقیماً به درجه و مدت زمان پیچ‌خوردگی بیضوی بستگی دارد. نشان داده شده که تقریباً 32 تا 42 درصد از مواردی که پیچ‌خوردگی بیضه در آنها تشخیص داده میشود به جراحی برداشت بیضه نیاز دارند [126]. حتی اگر پیچ‌خوردگی بیضه در فاصله زمانی مؤثر و با دقت بهصورت موفقیتآمیز درمان شود، نیز تقریباً یکچهارم از این موارد ممکن است در طول زندگی با ناباروری مواجه شوند [127]. در این موارد درمان برای سریع برای جلوگیری از آسیبهای بافتی ناشی از رخداد شرایط ایسکمیک بسیار با اهمیت است. رویکرد درمانی استاندارد در هنگام پیچ‌خوردگی بیضوی، رفع پیچ‌خوردگی به روش دستی یا جراحی بهعنوان یک اورژانس است. نشان دادهشده که رفع پیچ‌خوردگی در طول 6 ساعت اول به حفظ میزان زیادی از بافت بیضه منجر میشود [128]. علاوه بر این، درمان موفقیتآمیز این موارد پیچ‌خوردگی بیضوی ممکن است با اختلالاتی همانند آتروفی بیضه، اختلال در کیفیت اسپرم و ناباروری در طول زندگی فرد همراه باشد [37]. خونرسانی مجدد متعاقب پیچ‌خوردگی/ رفع پیچ‌خوردگی بیضوی، عملکردهای سلولهای اصلی و حیاتی همانند مواد ژنومیک داخل سلولی و پروتئینها و لیپیدهای غشایی را مختل میکند و همچنین آثار سوئی بر کیفیت و تولید طبیعی اسپرم میگذارد. از جمله عوامل مهم در اتخاذ رویکردهای درمانی مؤثر در چنین مواردی، کاهش سطح استرس اکسیداتیو است [37]. رویکردهای درمانی متفاوتی از جمله داروهای شیمیایی و استفاده توأم آنزیمها و ترکیبات گیاهی در درمان پیچ‌خوردگی بیضوی استفاده شده است [38]. در ادامه این مقاله ابتدا دو روش القای پیچ‌خوردگی بیضوی در موش صحرایی مورد بررسی قرار گرفته و سپس به نقش با اهمیت استرس اکسیداتیو در بروز آثار پیچ‌خوردگی بیضوی پرداخته شده است.
القای مدل پیچ‌خوردگی بیضوی در موش صحرایی
روش اول
بدین منظور ابتدا موشهای صحرایی با ترکیب کتامین (با دوز 70 میلیگرم بر کیلوگرم) و زایلازین (با دوز 10 میلیگرم بر کیلوگرم) بهصورت داخل صفاقی بیهوشی جراحی داده میشوند [129]. پس از آماده سازی موضع مدنظر، برشی در سمت چپ ناحیه اینگوئینواسکروتال زده شده و بیضه چپ بیرون کشیده میشود. بیضه چپ 720 درجه حول محور خودش در جهت ساعتگرد چرخانده میشود و در همین حالت برای مدت زمان 3 ساعت با استفاده از نخ بخیه پرولن 0/5 به کیسه بیضه تثبیت میشود. جهت نیل به آسیب پرفیوژن (مدل ایسکمیک) در مدل پیچ‌خوردگی بیضوی، در مجموع برای مدت زمان 3 ساعت بیضه چپ در موقعیت آناتومیکی طبیعی قرار داده میشود [130]. سپس میتوان بعد از 3 ساعت با برداشت بیضهها، هیستوپاتولوژی پیچ‌خوردگی بیضوی و خون برای آنالیز بیوشیمیایی را بررسی نمود.
روش دوم
درجه ایسکمی به درجه پیچ‌خوردگی طناب بیضوی وابسته است و محدودهای از 180 درجه تا بیش از 720 درجه را شامل میشود. ایسکمی میتواند با گذشت 4 ساعت پس از پیچ‌خوردگی بیضوی بروز کند و با گذشت 24 ساعت تقریباً قطعی میشود [131]. پس از بیهوشی با استفاده از ترکیب کتامین و زایلازین (بهترتیب با دوز 70 و 10 میلیگرم بر کیلوگرم بهصورت داخل صفاقی) و آماده سازی موضع جراحی [132]، یک برش در ناحیه میانی اسکروتال زده میشود و هر دو بیضه با زاویه 720 در جهت پادساعتگرد چرخانده میشوند. با القای آسیب ایسکمیک و با گذشت 4 ساعت، رفع پیچ‌خوردگی در بیضهها صورت میگیرد و میتوان آثار داروهای مختلف را بر میزان غلظت تستوسترون سرم و کیفیت اسپرم (تعداد و تحرک) پس از پیچ‌خوردگی بیضوی مورد بررسی قرار داد [30].
نقش آسیب ایسکمی- خونرسانی مجدد و استرس اکسیداتیو در بروز آثار ثانویه متعاقب پیچ‌خوردگی بیضوی
آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد شرایطی بسیار پیچیده است. تولید متناقض گونههای اکسیژن فعال ناشی از خونرسانی مجدد ساختارهای سلولی که تحت تأثیر ایسکمی قرار میگیرند سبب ایجاد مشکلات جدی عدیدهای برای استمرار عملکرد بیضهها و حفاظت از بافت بیضه میشود. عدم کنترل افزایش گونههای اکسیژن فعال در محیط سبب بروز آثار مخربی زیادی همانند پراکسیداسیون لیپیدی، واسرشته شدن پروتئینها و آسیب به محتوای ژنوم سلولها میشود [130, 133]. از دیگر عوامل ایجاد گونههای اکسیژن فعال در آسیب ایسکمی -خونرسانی مجدد برهمکنش سلولهای اندوتلیال با سلولهای التهابی است. در مرحله اول نوتروفیلها فعالشده که که در این شرایط نقشی مهم در افزایش نفوذپذیری مویرگها ایفاء میکنند. علاوه بر این، سایتوکینهای پیشبرنده التهابی همانند TNF-α، IL-1β و IL-6 از این سلولها آزاد میشوند که بهوسیله افزایش موضعی گونههای اکسیژن فعال باعث آسیب به اندامهای دورتر از آسیب اولیه میشوند [134, 135]. برقراری خونرسانی بیضه پس از رفع پیچ‌خوردگی آن در هنگام پیچ‌خوردگی بیضوی بهعنوان مثالی برای آسیب ایسکمی- خونرسانی مجدد در نظر گرفته میشود که گونههای اکسیژن فعال نقش مهمی در آسیب به بیضه ایفا میکنند. خاستگاه گونههای اکسیژن فعال، گرانولوسیتهای بالغی هستند که به اندوتلیوم عروقی می‌چسبند. در طول پیچ‌خوردگی بیضوی، تجمع مولکولهای کم انرژی همانند آدنوزین مونوفسفات، آدنوزین و متابولیت‌های پورین همانند هایپوگزانتین در بافت بیضه فاقد خونرسانی مشاهده شدهاند. زمانی رفع پیچ‌خوردگی بیضوی، هایپوگزانتین بهوسیله گزانتین اکسیداز به گزانتین تبدیل میشود. در حین این زنجیرهای از واکنشها، میزان زیادی از گونههای اکسیزن فعال در محیط آزاد میشود و بهنظر میرسد که این فرآیند منبع اصلی تولید گونههای اکسیژن فعال در آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد است که در پیچ‌خوردگی بیضوی بهوقوع می‌پیوندد [136].
مطالعاتی نشان دادهاند که میزان بیش از حد گونههای اکسیژن فعال که در حین آسیب ایسکمی- خونرسانی مجدد در محیط آزاد میشوند سبب ایجاد استرس اکسیداتیو در پارانشیم بیضه، آسیب به محتوای ژنوم سلولی و القای آپوپتوز بهوسیله فعالشدن آبشارهای کاسپاز میشود که همه این تغییرات مستقیماً به افزایش نکروز در بافت بیضه وابسته است [137, 138]. اسپرماتوزآ بهعلت داشتن میزان بسیار زیادی از اسید چرب چند غیر اشباع (polyunsaturated fat acids) در غشاهای پلاسمایی به آسیب اکسیداتیو بسیار حساس است. عنوانشده که در بررسی هیستوپاتولوژیک پس از بروز آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد در بافت بیضه، اختلال موروفولوژیکی لولههای سمینیفروس، کاهش بلوغ جرمسلها و کاهش در میزان اسپرماتوزآ مشاهده شده است؛ علاوه بر این بر ظرفیتپذیری، موروفولوژی، قابلیت بقاء و تحرک اسپرم و همچنین واکنشهای آکروزومی نیز تأثیر منفی بر جای گذاشته است [135]. ظرفیت آنتی‌اکسیدانی تام و پلاسما گلوتامین پروکسیداز (GSH-Px Plasma; Glutathione peroxidase) در آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد متعاقب پیچ‌خوردگی بیضوی کاهش و مالوندی آلدهید، افزایش مییابد [139] و شاخصهای اسپرماتوژنز بسیار کاهش و آسیب به محتوای ژنوم سلولی نیز افزایش مییابد [139].
عنوانشده که آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد ایجادشده در بیضه بر اسپرماتوزآ تأثیر منفی دارد [140] و همچنین این شرایط بهطور مستقیم با افزایش میزان پراکسیداسیون لیپیدی و پروتئینی و کاهش فعالیت آنزیم آنتی‌اکسیدانی سوپراکسید دیسموتاز وابسته است [140]. معمولاً از راهکارهای متنوع زیادی در مطالعات برای به حداقل رساندن آسیبهای نامطلوب حاصل از پیچ‌خوردگی بیضوی استفاده شده است. استفاده از ترکیبات آنتی‌اکسیدانی از جمله جذابترین رویکردهای درمانی هستند که در کانون توجه قرار گرفتهاند. در قرن اخیر از ترکیبات آنتی‌اکسیدانی همانند ملاتونین، امگا 3، N- استیل سیستئین، ویتامین E و ویتامین C در هنگام بروز آسیبهای ایسکمی- خونرسانی مجدد استفاده شده که دارای آثار محافظتی بسیار قویای از بافتها در برابر این گونه آسیبها هستند [135]. همچنین پیرفنیدون بهعنوان یک ترکیب ضد فیبروتیک دارای یک اثر محافظتی بر آسیب ایسکمیک ایجاد شده پس از القای پیچ‌خوردگی بیضوی در موش صحرایی است و آثار آنتی‌اکسیدانی نیز دارد [141].
نتیجه‌گیری
از جمله مسائل مرتبط با دستگاه تولید مثلی در زنان میتوان به سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک اشاره کرد. با توجه به شباهتهای بسیار زیاد اندوکرینولوژی و آناتومیکی و همچنین قابلیت دستورزی و امکان تکرار نتایج، مدل موش صحرایی، گستردهترین گونه حیوانی است که در مدلسازی مبحث زنان، زایمان و مامایی مورد استفاده قرار میگیرد. با بهکارگیری انواع آندروژنها همانند تستوسترون، دیهیدرو اپیاندروسترون، دیهیدرو تستوسترون، آنتیپروژسترون یا میفپریستون (RU486)، لتروزول، استرادیول و تستوسترون پروپیونات، میتوان مدل سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک را در موش صحرایی ایجاد کرد که القای این سندرم با استفاده آندروژنهای مذکور پیش از تولد در مقایسه با القای این سندرم پس از تولد در موش صحرایی، بسیار مناسبتر است. التهاب و استرس اکسیداتیو بهعنوان عوامل مشارکتکننده در ایجاد سندرم تخمدان پلی‌کسیتیک بهشمار میروند. بهطوری که شواهد از التهابِ مزمنِ درجه پایین پایدار در تخمدان مبتلا به این سندرم حکایت دارد. از طرفی، پیچ‌خوردگی بیضه یکی از مهمترین اورژانسهای سیستم تولید مثلی مردان بهشمار میرود که به طرق مختلفی میتوان آن را در مدل موش صحرایی القا نمود. همچنین آسیب ایسکمیک خونرسانی مجدد و استرس اکسیداتیو متعاقب آن در بافت بیضه از جمله عوامل مهم در پیشبرد حوادث مخرب ناشی از وقوع پیچ‌خوردگی بیضه هستند که میتواند منجر به اختلال موروفولوژیکی لولههای سمینیفروس، کاهش بلوغ جرمسلها و کاهش میزان اسپرماتوزآ شود. همچنین میتواند آثار منفی‌ای بر ظرفیتپذیری، موروفولوژی، قابلیت بقاء و تحرک اسپرم و همچنین واکنشهای آکروزومی داشته باشد.
.
References
[1] Chen X, Yang D, Mo Y, Li L, Chen Y, Huang Y. Prevalence of polycystic ovary syndrome in unselected women from southern China. Eur. J Obstet Gynecol 2008; 139(1): 59-64.
[2] March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Hum Reprod 2010; 25(2): 544-51.
[3] Peppard HR, Marfori J, Iuorno MJ, Nestler JE. Prevalence of polycystic ovary syndrome among premenopausal women with type 2 diabetes. Diabetes care 2001; 24(6): 1050-2.
[4] Dunaif A, Book CB. Insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. Diabetes Metab Syndr Obes 1997: 249-74.
[5] Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352(12): 1223-36.
[6] Franks S. Do animal models of polycystic ovary syndrome help to understand its pathogenesis and management? Yes, but their limitations should be recognized. Endocrinol 2009; 150(9): 3983-85.
[7] Wu X-Y, Li Z-L, Wu C-Y, Liu Y-M, Lin H, Wang S-H, et al. Endocrine traits of polycystic ovary syndrome in prenatally androgenized female Sprague-Dawley rats. Endocr J 2010; 57(3): 201-9.
[8] Macut D, Bjekić-Macut J, Savić-Radojević A. Dyslipidemia and oxidative stress in PCOS. Front Horm Res 2013; 40: 51-63.
[9] Moran LJ, Misso ML, Wild RA, Norman RJ. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2010; 16(4): 347-63.
[10] Roos N, Kieler H, Sahlin L, Ekman-Ordeberg G, Falconer H, Stephansson O. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: population based cohort study. BMJ. 2011; 343.
[11] Padmanabhan V, Veiga-Lopez A. Animal models of the polycystic ovary syndrome phenotype. Steroids. 2013; 78(8): 734-40.
[12] Barthelmess EK, Naz RK. Polycystic ovary syndrome: current status and future perspective. Front Biosci (Elite Ed) 2014; 6: 104.
[13] Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol 2011; 7(4): 219-31.
[14] Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol 2014; 6: 1.
[15] Chen H, Zhang Y, Li S, Tao Y, Gao R, Xu W, et al. The Association Between Genetically Predicted Systemic Inflammatory Regulators and Polycystic Ovary Syndrome: A Mendelian Randomization Study. Front Endocrinol 2021; 12.
[16] Tsilchorozidou T, Overton C, Conway GS. The pathophysiology of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol 2004; 60(1): 1-17.
[17] Geršak K, Ferk P. Genetics of polycystic ovary syndrome. Gynaecol et Perinatol 2007; 16(2): 53-7.
[18] Barzegar-Bafrouei A, Javdani M. Importance and Surgical Methods of Induction of Endometriosis and Osteoporosis Following Menopause in Rats: an Overview Study. JSSU. 2022; 30(5): 4793-812. [Farsi]
[19] Van Houten ELA, Kramer P, McLuskey A, Karels B, Themmen AP, Visser JA. Reproductive and metabolic phenotype of a mouse model of PCOS. Endocrinol 2012; 153(6): 2861-9.
[20] Kauffman AS, Thackray VG, Ryan GE, Tolson KP, Glidewell-Kenney CA, Semaan SJ, et al. A novel letrozole model recapitulates both the reproductive and metabolic phenotypes of polycystic ovary syndrome in female mice. Biol Reprod 2015; 93(3): 1-12.
[21] Noroozzadeh M, Behboudi-Gandevani S, Zadeh-Vakili A, Tehrani FR. Hormone-induced rat model of polycystic ovary syndrome: A systematic review. Life Sci 2017; 191: 259-72.
[22] Murri M, Luque-Ramírez M, Insenser M, Ojeda-Ojeda M, Escobar-Morreale HF. Circulating markers of oxidative stress and polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2013; 19(3): 268-88.
[23] Agarwal A, Aponte-Mellado A, Premkumar BJ, Shaman A, Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reprod Biol Endocrinol 2012; 10(1): 1-31.
[24] Cohen G, Riahi Y, Sunda V, Deplano S, Chatgilialoglu C, Ferreri C, et al. Signaling properties of 4-hydroxyalkenals formed by lipid peroxidation in diabetes. Free Radic Biol Med 2013; 65: 978-87.
[25] Javdani M, Barzegar A. Application of Chitosan Hydrogels in Traumatic Spinal Cord Injury; A Therapeutic Approach Based on the Anti-inflammatory and Antioxidant Properties of Selenium Nanoparticles. Front biomed technol 2023; 10(3).
[26] Yilmaz M, Duran C, Basaran M. The mean platelet volume and neutrophil to lymphocyte ratio in obese and lean patients with polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest 2016; 39(1): 45-53.
[27] He S, Mao X, Lei H, Dong B, Guo D, Zheng B, et al. Peripheral blood inflammatory-immune cells as a predictor of infertility in women with polycystic ovary syndrome. J Inflamm Res 2020; 13: 441.
[28] Xiong Y-l, Liang X-y, Yang X, Li Y, Wei L-n. Low-grade chronic inflammation in the peripheral blood and ovaries of women with polycystic ovarian syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 159(1): 148-50.
[29] Orio Jr F, Palomba S, Cascella T, Di Biase S, Manguso F, Tauchmanovà L, et al. The increase of leukocytes as a new putative marker of low-grade chronic inflammation and early cardiovascular risk in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(1): 2-5.
[30] Ikebuaso AD, Yama OE, Duru F, Oyebadejo S. Experimental testicular torsion in a rat model: effects of treatment with Pausinystalia macroceras on testis functions. J Reprod Infertil 2012; 13(4): 218.
[31] Turner TT, Bang HJ, Lysiak JJ. Experimental testicular torsion: reperfusion blood flow and subsequent testicular venous plasma testosterone concentrations. Urology 2005; 65(2): 390-4.
[32] Turner TT, Lysiak JJ, Shannon JD, Nguyen QA, Bazemore‐Walker CR. Testicular torsion alters the presence of specific proteins in the mouse testis as well as the phosphorylation status of specific proteins. J androl 2006; 27(2): 285-93.
[33] de Kretser DM. Is spermatogenic damage associated with Leydig cell dysfunction?. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(7): 3158-60.
[34] Zanato V, Martins M, Anselmo-Franci JA, Petenusci SO, Lamano-Carvalho TL. Sexual development of male Wistar rats. Braz J Med Biol Res 1994; 27(5): 1273-80.
[35] Fawell SE, Higgins SJ. Androgen regulation of specific mRNAs, endoplasmic reticulum and Golgi-system. Mol Cell Endocrinol 1984; 37(1): 15-27.
[36] Almenara A, Escalante G, Gazzo E, Gonzales G. Transillumination to evaluate spermatogenesis: effect of testosterone enanthate in adult male rats. Arch Androl 2001; 46(1): 21-7.
[37] Moghimian M, Soltani M, Abtahi H, Shokoohi M. Effect of vitamin C on tissue damage and oxidative stress following tunica vaginalis flap coverage after testicular torsion. J Pediatr Surg 2017; 52(10): 1651-5.
[38] Soltani M, Moghimian M, Abtahi-Eivari SH, Shoorei H, Khaki A, Shokoohi M. Protective effects of matricaria chamomilla extract on torsion/detorsion-induced tissue damage and oxidative stress in adult rat testis. Int J Fertil Steril 2018; 12(3): 242.
[39] Tehrani FR, Noroozzadeh M, Zahediasl S, Piryaei A, Azizi F. Introducing a rat model of prenatal androgen‐induced polycystic ovary syndrome in adulthood. Exp Physiol 2014; 99(5): 792-801.
[40] Wang F, Yu B, Yang W, Liu J, Lu J, Xia X. Polycystic ovary syndrome resembling histopathological alterations in ovaries from prenatal androgenized female rats. J Ovarian Res 2012; 5(1): 1-7.
[41] Ergenoglu M, Yildirim N, Yildirim AGS, Yeniel O, Erbas O, Yavasoglu A, et al. Effects of resveratrol on ovarian morphology, plasma anti-mullerian hormone, IGF-1 levels, and oxidative stress parameters in a rat model of polycystic ovary syndrome. Reprod Sci 2015; 22(8): 942-7.
[42] Hurliman A, Keller Brown J, Maille N, Mandala M, Casson P, Osol G. Hyperandrogenism and insulin resistance, not changes in body weight, mediate the development of endothelial dysfunction in a female rat model of polycystic ovary syndrome (PCOS). Endocrinol 2015; 156(11): 4071-80.
[43] Manneras L, Cajander S, Holmäng A, Seleskovic Z, Lystig T, Lönn M, et al. A new rat model exhibiting both ovarian and metabolic characteristics of polycystic ovary syndrome. Endocrinol 2007; 148(8): 3781-91.
[44] Keller J, Mandala M, Casson P, Osol G. Endothelial dysfunction in a rat model of PCOS: evidence of increased vasoconstrictor prostanoid activity. Endocrinol 2011; 152(12): 4927-36.
[45] Apter D, Bützow T, Laughlin G, Yen S. Accelerated 24-hour luteinizing hormone pulsatile activity in adolescent girls with ovarian hyperandrogenism: relevance to the developmental phase of polycystic ovarian syndrome. T J Clin Endocrinol Metab 1994; 79(1): 119-25.
[46] Abramovich D, Irusta G, Bas D, Cataldi NI, Parborell F, Tesone M. Angiopoietins/TIE2 system and VEGF are involved in ovarian function in a DHEA rat model of polycystic ovary syndrome. Endocrinol 2012; 153(7): 3446-56.
[47] Yu-xia W, Xing-mei X, Ming D, Wei-jie Z. Relationship between insulin resistance and adiponectin expression in a rat model of polycystic ovary syndrome. Sci Res Essays 2010; 5(13): 1632-9.
[48] Yuxia W, Yongyu S, Hongyu Q. Expression of resistin mRNA in adipose tissue of rat model with polycystic ovarian syndrome and its implication. J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci 2004; 24(6): 621-4.
[49] Liu W, Liu W, Fu Y, Wang Y, Zhang Y. Bak Foong pills combined with metformin in the treatment of a polycystic ovarian syndrome rat model. Oncol Lett 2015; 10(3): 1819-25.
[50] Jang M, Lee MJ, Lee JM, Bae C-S, Kim S-H, Ryu JH, et al. Oriental medicine Kyung-Ok-Ko prevents and alleviates dehydroepiandrosterone-induced polycystic ovarian syndrome in rats. PLoS One 2014; 9(2): e87623.
[51] Miao ZL, Liang G, Wang YX, Rong C, Ning Y, Huang MQ, et al. The intervention effect of Rosiglitozone in ovarian fibrosis of PCOS rats. Biomed Environ Sci 2012; 25(1): 46-52.
[52] Simard M, Brawer JR, Farookhi R. An intractable, ovary-independent impairment in hypothalamo-pituitary function in the estradiol-valerate-induced polycystic ovarian condition in the rat. Biol Reprod 1987; 36(5): 1229-37.
[53] Carriere PD, Brawer JR, Farookhi R. Pituitary gonadotropin-releasing hormone receptor content in rats with polycystic ovaries. Biol Reprod 1988; 38(3): 562-7.
[54] Brawer JR, Munoz M, Farookhi R. Development of the polycystic ovarian condition (PCO) in the estradiol valerate-treated rat. Biol Reprod 1986; 35(3): 647-55.
[55] Dăneasă A, Cucolaș C, Furcea M, Bolfa P, Dudea S, Olteanu D, et al. Spironolactone and dimethylsulfoxide effect on glucose metabolism and oxidative stress markers in polycystic ovarian syndrome rat model. Exp Clin Endocrinol 2014; 122(03): 154-62.
[56] Sandeep PM, Bovee TF, Sreejith K. Anti-androgenic activity of Nardostachys jatamansi DC and Tribulus terrestris L. and their beneficial effects on polycystic ovary syndrome–Induced rat models. Metab Syndr Relat Disord 2015; 13(6): 248-54.
[57] Mesbah F, Moslem M, Vojdani Z, Mirkhani H. Does metformin improve in vitro maturation and ultrastructure of oocytes retrieved from estradiol valerate polycystic ovary syndrome-induced rats. J Ovarian Res 2015; 8(1): 1-10.
[58] Linares R, Hernández D, Morán C, Chavira R, Cárdenas M, Domínguez R, et al. Unilateral or bilateral vagotomy induces ovulation in both ovaries of rats with polycystic ovarian syndrome. Reprod Biol Endocrinol 2013; 11(1): 1-9.
[59] Zhou J, Liang Y, Lin X-M, Ma R-J, Fang J-Q. Is the efficacy of Chinese herbal medicine on polycystic ovarian syndrome enhanced by acupuncture in rats?. Biomed Res 2012; 23(3): 329-32.
[60] Qu F, Liang Y, Zhou J, Ma R-J, Zhou J, Wang F-F, et al. Transcutaneous electrical acupoint stimulation alleviates the hyperandrogenism of polycystic ovarian syndrome rats by regulating the expression of P450arom and CTGF in the ovaries. Int J Clin Exp 2015; 8(5): 7754.
[61] Sánchez-Criado JE, Sánchez A, Ruiz A, Gaytán F. Endocrine and morphological features of cystic ovarian condition in antiprogesterone RU486-treated rats. Eur J Endocrinol 1993; 129(3): 237-45.
[62] Ruiz A, Tebar M, Perez-Romero A, de Lama M, Sanchez-Criado J. Serum levels of GH, IGF-I, LH and ovarian steroids in cyclic and RU486-treated rats. J Endocrinol Invest 1997; 20(10): 611-5.
[63] Priyadarshani A. Relevance of an opioid, noscapine in reducing cystogeneses in rat experimental model of polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest 2009; 32(10): 837-43.
[64] Lakhani K, Yang W, Dooley A, El-Mahdi E, Sundaresan M, McLellan S, et al. Aortic function is compromised in a rat model of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2006; 21(3): 651-6.
[65] Diamanti-Kandarakis E. Polycystic ovarian syndrome: pathophysiology, molecular aspects and clinical implications. Expert Rev Mol Med 2008; 10.
[66] Corbin C, Trant J, Walters K, Conley AJ. Changes in testosterone metabolism associated with the evolution of placental and gonadal isozymes of porcine aromatase cytochrome P450. Endocrinol 1999; 140(11): 5202-10.
[67] Gozukara I, Dokuyucu R, Özgür T, Özcan O, Pınar N, Kurt RK, et al. Histopathologic and metabolic effect of ursodeoxycholic acid treatment on PCOS rat model. J Gynaecol Endocrinol 2016; 32(6): 492-7.
[68] Lee BH, Indran IR, Tan HM, Li Y, Zhang Z, Li J, et al. A dietary medium-chain fatty acid, decanoic acid, inhibits recruitment of Nur77 to the HSD3B2 promoter in vitro and reverses endocrine and metabolic abnormalities in a rat model of polycystic ovary syndrome. Endocrinol 2016; 157(1): 382-94.
[69] Li D, Li C, Xu Y, Xu D, Li H, Gao L, et al. Differential expression of microRNAs in the ovaries from letrozole-induced rat model of polycystic ovary syndrome. DNA Cell Biol 2016; 35(4): 177-83.
[70] Maliqueo M, Benrick A, Alvi A, Johansson J, Sun M, Labrie F, et al. Circulating gonadotropins and ovarian adiponectin system are modulated by acupuncture independently of sex steroid or β-adrenergic action in a female hyperandrogenic rat model of polycystic ovary syndrome. Mol Cell Endocrinol 2015; 412: 159-69.
[71] FANG Y-y, LI Y-n, YE Y-x, WANG X-x. Expression and Significance of Prosaposin (PSAP) in A Rat Model of Letrozole-induced Polycystic Ovary Syndrome. Int J Reprod Contracept 2013; 24(2): 67-75.
[72] Ashton N. Perinatal development and adult blood pressure. Braz J Med Biol 2000; 33: 731-40.
[73] Davies M, March W, Willson K, Giles L, Moore V. Birthweight and thinness at birth independently predict symptoms of polycystic ovary syndrome in adulthood. Hum Reprod 2012; 27(5): 1475-80.
[74] Li Z, Huang H. Epigenetic abnormality: a possible mechanism underlying the fetal origin of polycystic ovary syndrome. Med Hypotheses 2008; 70(3): 638-42.
[75] Padmanabhan V, Veiga-Lopez A. Sheep models of polycystic ovary syndrome phenotype. Mol Cell Endocrinol 2013; 373(1-2): 8-20.
[76] Filippou P, Homburg R. Is foetal hyperexposure to androgens a cause of PCOS?. Hum Reprod Update 2017; 23(4): 421-32.
[77] Abbott D, Barnett D, Bruns C, Dumesic D. Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome?. Hum Reprod Update 2005; 11(4): 357-74.
[78] Stankiewicz M, Norman R. Diagnosis and management of polycystic ovary syndrome. Drugs 2006; 66(7): 903-12.
[79] Alanbay I, Ercan CM, Sakinci M, Coksuer H, Ozturk M, Tapan S. A macrophage activation marker chitotriosidase in women with PCOS: does low-grade chronic inflammation in PCOS relate to PCOS itself or obesity?. Arch Gynecol Obstet 2012; 286(4): 1065-71.
[80] Repaci A, Gambineri A, Pasquali R. The role of low-grade inflammation in the polycystic ovary syndrome. Mol Cell Endocrinol 2011; 335(1): 30-41.
[81] Siti HN, Kamisah Y, Kamsiah J. The role of oxidative stress, antioxidants and vascular inflammation in cardiovascular disease (a review). Vasc Pharmacol 2015; 71: 40-56.
[82] Javdani M, Barzegar-Bafrouei A. The Key Role of Macrophages and Monocytes in Spinal Cord Injury: Development of Novel Therapeutic Approaches. Neurosci J Shefaye Khatam 2020; 8(4): 90-102. [Farsi]
[83] Zuo T, Zhu M, Xu W. Roles of oxidative stress in polycystic ovary syndrome and cancers. Oxid Med Cell Longev 2016; 2016.
[84] Fatima Q, Amin S, Kawa IA, Jeelani H, Manzoor S, Rizvi SM, et al. Evaluation of antioxidant defense markers in relation to hormonal and insulin parameters in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a case-control study. Diabetes Metab Syndr: Clin Res Rev 2019; 13(3): 1957-61.
[85] Panti AA, Shehu CE, Saidu Y, Tunau KA, Nwobodo EI, Jimoh A, et al. Oxidative stress and outcome of antioxidant supplementation in patients with polycystic ovarian syndrome (PCOS). Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol 2018; 7(5): 1667.
[86] Ambe AK, Anguas JR, Mondragón EC, Krivitsky SK. Intrafollicular levels of sexual steroids and their relation with the antioxidant enzymes on the oocyte quality in an in vitro fertilization program. Ginecol Obstet Mex 2005; 73(01): 19-27.
[87] LaPolt PS, Hong L-S. Inhibitory effects of superoxide dismutase and cyclic guanosine 3', 5'-monophosphate on estrogen production in cultured rat granulosa cells. Endocrinol 1995; 136(12): 5533-9.
[88] Nabiuni M, Mohammadi S, Kayedpoor P, Karimzadeh L. The effect of curcumin on the estradiol valerate-induced polycystic ovary in rats. Feyz J Kashan Univ Med Sci 2015; 18(6).
[89] H Sekhon L, Gupta S, Kim Y, Agarwal A. Female infertility and antioxidants. Curr Women's Health Rev 2010; 6(2): 84-95.
[90] Ebejer K, Calleja-Agius J. The role of cytokines in polycystic ovarian syndrome. Gynecol endocrinol 2013; 29(6): 536-40.
[91] Lin T-K, Zhong L, Santiago JL. Association between stress and the HPA axis in the atopic dermatitis. Int J Mol Sci 2017; 18(10): 2131.
[92] Vassilatou E. Nonalcoholic fatty liver disease and polycystic ovary syndrome. World J Gastroenterol 2014; 20(26): 8351.
[93] Ramadori G, Armbrust T. Cytokines in the liver. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(7): 777-84.
[94] Setji TL, Holland ND, Sanders LL, Pereira KC, Diehl AM, Brown AJ. Nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver disease in young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocr 2006; 91(5): 1741-7.
[95] Gambarin–Gelwan M, Kinkhabwala SV, Schiano TD, Bodian C, Yeh HC, Futterweit W. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(4): 496-501.
[96] Preiss D, Sattar N, Harborne L, Norman J, Fleming R. The effects of 8 months of metformin on circulating GGT and ALT levels in obese women with polycystic ovarian syndrome. Int J Clin Pract 2008; 62(9): 1337-43.
[97] Economou F, Xyrafis X, Livadas S, Androulakis II, Argyrakopoulou G, Christakou CD, et al. In overweight/obese but not in normal-weight women, polycystic ovary syndrome is associated with elevated liver enzymes compared to controls. Hormones. 2009; 8(3): 199-206.
[98] Hu M, Zhang Y, Guo X, Jia W, Liu G, Zhang J, et al. Hyperandrogenism and insulin resistance induce gravid uterine defects in association with mitochondrial dysfunction and aberrant reactive oxygen species production. Am J Physiol Endocrinol 2019; 316(5): E794-E809.
[99] Lima PD, Nivet A-L, Wang Q, Chen Y-A, Leader A, Cheung A, et al. Polycystic ovary syndrome: possible involvement of androgen-induced, chemerin-mediated ovarian recruitment of monocytes/macrophages. Biol Reprod 2018; 99(4): 838-52.
[100] Moulana M. Immunophenotypic profile of leukocytes in hyperandrogenemic female rat an animal model of polycystic ovary syndrome. Life Sci 2019; 220: 44-9.
[101] Dehkordi FM, Kaboutari J, Zendehdel M, Javdani M. The antinociceptive effect of artemisinin on the inflammatory pain and role of GABAergic and opioidergic systems. Korean J Pain 2019; 32(3): 160-7.
[102] Javdani M, Barzegar-Bafrouei A. Systemic Inflammatory Response Syndrome Due to Surgery and its Effective Therapeutic Approaches. JSSU 2020; 28(5): 2614-34. [Farsi]
[103] Javdani M, Sadeghi Sefiddashti M, Ghorbani Ghahfarokhi R, Nafar Sefid Dashti M, Barzgar Bafrouei A. P169: The Role of Lymphocytes in Spinal Cord Injury and Pain; T Helper Cells (TH1 and TH2 Cells). Neurosci J Shefaye Khatam 2018; 6(2): 200.
[104] Falvo JV, Tsytsykova AV, Goldfeld AE. Transcriptional control of the TNF gene. TNF Pathophysiol 2010; 11: 27-60.
[105] Duran J, Oyarce C, Pavez M, Valladares D, Basualto-Alarcon C, Lagos D, et al. GSK-3β/NFAT signaling is involved in testosterone-induced cardiac myocyte hypertrophy. PloS one 2016; 11(12): e0168255.
[106] Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Am J Hematol 2011; 117(14): 3720-32.
[107] Tan S, Bechmann LP, Benson S, Dietz T, Eichner S, Hahn S, et al. Apoptotic markers indicate nonalcoholic steatohepatitis in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(1): 343-8.
[108] Lee JH, Kim M, Im YS, Choi W, Byeon SH, Lee HK. NFAT5 induction and its role in hyperosmolar stressed human limbal epithelial cells. Investig Ophthalmol Vis Sci 2008; 49(5): 1827-35.
[109] Herlihy A, Kelly R, Hogan J, O'connor N, Farah N, Turner M. Polycystic ovary syndrome and the peripheral blood white cell count. J Obstet Gynaecol 2011; 31(3): 242-4.
[110] Yang Y, Xia J, Yang Z, Wu G, Yang J. The abnormal level of HSP70 is related to Treg/Th17 imbalance in PCOS patients. J Ovarian Res 2021;14(1):1-9.
[111] Moin ASM, Sathyapalan T, Butler AE, Atkin SL. Vitamin D Association With Macrophage-Derived Cytokines in Polycystic Ovary Syndrome: An Enhanced Risk of COVID-19 Infection?. Front Endocrinol 2021; 12: 638621.
[112] Uzdogan A, Kuru Pekcan M, Cil AP, Kisa U, Akbiyik F. Progranulin and tumor necrosis factor-alpha in lean polycystic ovary syndrome patients. J Gynaecol Endocrinol 2021; 37(10): 925-9.
[113] Diamanti-Kandarakis E, Paterakis T, Alexandraki K, Piperi C, Aessopos A, Katsikis I, et al. Indices of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin. Hum Reprod 2006; 21(6): 1426-31.
[114] Özçaka Ö, Buduneli N, Ceyhan BO, Akcali A, Hannah V, Nile C, et al. Is interleukin‐17 involved in the interaction between polycystic ovary syndrome and gingival inflammation?. J periodontol 2013; 84(12): 1827-37.
[115] Zhang H, Wang X, Xu J, Zhu Y, Chen X, Hu Y. IL-18 and IL-18 binding protein concentration in ovarian follicular fluid of women with unexplained infertility to PCOS during in vitro fertilization. J Reprod Immunol 2020; 138: 103083.
[116] Kuang H, Duan Y, Li D, Xu Y, Ai W, Li W, et al. The role of serum inflammatory cytokines and berberine in the insulin signaling pathway among women with polycystic ovary syndrome. PLoS One 2020; 15(8): e0235404.
[117] Wang J, Teng F, Wu Q, Wu Y, Hu L. Relationship between proinflammatory cytokines and clomiphene resistance in patients with polycystic ovary syndrome. Ann Palliat Med 2021; 10: 11884-90.
[118] Nehir Aytan A, Bastu E, Demiral I, Bulut H, Dogan M, Buyru F. Relationship between hyperandrogenism, obesity, inflammation and polycystic ovary syndrome. Gynecol endocrinol 2016; 32(9): 709-13.
[119] Boots CE, Jungheim ES, editors. Inflammation and human ovarian follicular dynamics. Semin Reprod Med 2015.
[120] Azziz R, Dumesic DA, Goodarzi MO. Polycystic ovary syndrome: an ancient disorder?. Fertil Steril 2011; 95(5):1544-8.
[121] Yu Y, Li G, He X, Lin Y, Chen Z, Lin X, et al. MicroRNA-21 regulate the cell apoptosis and cell proliferation of polycystic ovary syndrome (PCOS) granulosa cells through target toll like receptor TLR8. Bioengineered. 2021; 12(1): 5789-96.
[122] Liu D, Gao Y, Liu J, Huang Y, Yin J, Feng Y, et al. Intercellular mitochondrial transfer as a means of tissue revitalization. Signal Transduct Target Ther 2021; 6(1): 1-18.
[123] Huang WY, Chen YF, Chang HC, Yang TK, Hsieh JT, Huang KH. The incidence rate and characteristics in patients with testicular torsion: a nationwide, population‐based study. Acta Paediatr 2013; 102(8): e363-e7.
[124] Ameli M, Hashemi MS, Moghimian M, Shokoohi M. Protective effect of tadalafil and verapamil on testicular function and oxidative stress after torsion/detorsion in adult male rat. Andrologia 2018; 50(8): e13068.
[125] Noske H-D, Kraus SW, Altinkilic BM, Weidner W. Historical milestones regarding torsion of the scrotal organs. J Urol 1998; 159(1): 13-6.
[126] Grimsby GM, Schlomer BJ, Menon VS, Ostrov L, Keays M, Sheth KR, et al. Prospective evaluation of predictors of testis atrophy after surgery for testis torsion in children. Urology 2018; 116: 150-5.
[127] Dejban P, Rahimi N, Takzare N, Jahansouz M, Haddadi N-S, Dehpour AR. Beneficial effects of dapsone on ischemia/reperfusion injury following torsion/detorsion in ipsilateral and contralateral testes in rat. Theriogenology 2019; 140: 136-42.
[128] Ta A, D’Arcy FT, Hoag N, D’Arcy JP, Lawrentschuk N. Testicular torsion and the acute scrotum: current emergency management. Eur J Emerg Med 2016; 23(3): 160-5.
[129] Javdani M, Barzegar A, Khosravian P, Hashemnia M. Evaluation of Inflammatory Response Due to Use of Controlled Release Drug Delivery System of Chitosan Hydrogel Loaded with Buprenorphine and Ketorolac in Rat with Experimental Proximal Tibial Epiphysis Defect. Int J Surg Investig 2022; 35(5): 996-1011.
[130] Meštrović J, Drmić-Hofman I, Pogorelić Z, Vilović K, Šupe-Domić D, Šešelja-Perišin A, et al. Beneficial effect of nifedipine on testicular torsion-detorsion injury in rats. Urology 2014; 84(5): 1194-8.
[131] Davenport M. ABC of general surgery in children: acute problems of the scrotum. BMJ 1996; 312: 435-7.
[132] Javdani M, Ghorbani R, Hashemnia M. Histopathological evaluation of spinal cord with experimental traumatic injury following implantation of a controlled released drug delivery system of chitosan hydrogel loaded with selenium nanoparticle. Biol Trace Elem Res 2021; 199(7): 2677-86.
[133] Cecelja M, Chowienczyk P. Molecular mechanisms of arterial stiffening. Pulse 2016; 4(1): 43-8.
[134] Chen H, Luo T, Chen T, Wang G. Seminal bacterial composition in patients with obstructive and non‑obstructive azoospermia. Exp Ther Med 2018; 15(3): 2884-90.
[135] Erdemir F, Fındık E, Ceylan M, Söğüt E, Çaylı S, Kesici H. The comparison of the effect of Isoeugenol‐based novel potent antioxidant and melatonin on testicular tissues in torsion induced rat model. Andrology 2017; 19: 111-6.
[136] Shimizu S, Tsounapi P, Dimitriadis F, Higashi Y, Shimizu T, Saito M. Testicular torsion–detorsion and potential therapeutic treatments: A possible role for ischemic postconditioning. Int J Urol 2016; 23(6): 454-63.
[137] Shokoohi M, Madarek EOS, Khaki A, Shoorei H, Khaki AA, Soltani M, et al. Investigating the effects of onion juice on male fertility factors and pregnancy rate after testicular torsion/detorsion by intrauterine insemination method. Int J Womens Health Reprod Sci 2018; 6(4): 499-505.
[138] Shokoohi M, Shoorei H, Soltani M, Abtahi‐Eivari SH, Salimnejad R, Moghimian M. Protective effects of the hydroalcoholic extract of Fumaria parviflora on testicular injury induced by torsion/detorsion in adult rats. Andrologia 2018; 50(7): e13047.
[139] Shamsi-Gamchi N, Razi M, Behfar M. Testicular torsion and reperfusion: evidences for biochemical and molecular alterations. Cell Stress Chaperones 2018; 23(3): 429-39.
[140] Al-Saleh F, Khashab F, Fadel F, Al-Kandari N, Al-Maghrebi M. Inhibition of NADPH oxidase alleviates germ cell apoptosis and ER stress during testicular ischemia reperfusion injury. Saudi J Biol Sci 2020; 27(8): 2174-84.
[141] Kölükçü E, Firat F, Deresoy FA, Katar M, Atılgan D. The effects of pirfenidone on ischaemia–reperfusion injury in testicular torsion-induced rat model. Andrologia 2021; 53(2): e13922.
[2] March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Hum Reprod 2010; 25(2): 544-51.
[3] Peppard HR, Marfori J, Iuorno MJ, Nestler JE. Prevalence of polycystic ovary syndrome among premenopausal women with type 2 diabetes. Diabetes care 2001; 24(6): 1050-2.
[4] Dunaif A, Book CB. Insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. Diabetes Metab Syndr Obes 1997: 249-74.
[5] Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352(12): 1223-36.
[6] Franks S. Do animal models of polycystic ovary syndrome help to understand its pathogenesis and management? Yes, but their limitations should be recognized. Endocrinol 2009; 150(9): 3983-85.
[7] Wu X-Y, Li Z-L, Wu C-Y, Liu Y-M, Lin H, Wang S-H, et al. Endocrine traits of polycystic ovary syndrome in prenatally androgenized female Sprague-Dawley rats. Endocr J 2010; 57(3): 201-9.
[8] Macut D, Bjekić-Macut J, Savić-Radojević A. Dyslipidemia and oxidative stress in PCOS. Front Horm Res 2013; 40: 51-63.
[9] Moran LJ, Misso ML, Wild RA, Norman RJ. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2010; 16(4): 347-63.
[10] Roos N, Kieler H, Sahlin L, Ekman-Ordeberg G, Falconer H, Stephansson O. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: population based cohort study. BMJ. 2011; 343.
[11] Padmanabhan V, Veiga-Lopez A. Animal models of the polycystic ovary syndrome phenotype. Steroids. 2013; 78(8): 734-40.
[12] Barthelmess EK, Naz RK. Polycystic ovary syndrome: current status and future perspective. Front Biosci (Elite Ed) 2014; 6: 104.
[13] Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol 2011; 7(4): 219-31.
[14] Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol 2014; 6: 1.
[15] Chen H, Zhang Y, Li S, Tao Y, Gao R, Xu W, et al. The Association Between Genetically Predicted Systemic Inflammatory Regulators and Polycystic Ovary Syndrome: A Mendelian Randomization Study. Front Endocrinol 2021; 12.
[16] Tsilchorozidou T, Overton C, Conway GS. The pathophysiology of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol 2004; 60(1): 1-17.
[17] Geršak K, Ferk P. Genetics of polycystic ovary syndrome. Gynaecol et Perinatol 2007; 16(2): 53-7.
[18] Barzegar-Bafrouei A, Javdani M. Importance and Surgical Methods of Induction of Endometriosis and Osteoporosis Following Menopause in Rats: an Overview Study. JSSU. 2022; 30(5): 4793-812. [Farsi]
[19] Van Houten ELA, Kramer P, McLuskey A, Karels B, Themmen AP, Visser JA. Reproductive and metabolic phenotype of a mouse model of PCOS. Endocrinol 2012; 153(6): 2861-9.
[20] Kauffman AS, Thackray VG, Ryan GE, Tolson KP, Glidewell-Kenney CA, Semaan SJ, et al. A novel letrozole model recapitulates both the reproductive and metabolic phenotypes of polycystic ovary syndrome in female mice. Biol Reprod 2015; 93(3): 1-12.
[21] Noroozzadeh M, Behboudi-Gandevani S, Zadeh-Vakili A, Tehrani FR. Hormone-induced rat model of polycystic ovary syndrome: A systematic review. Life Sci 2017; 191: 259-72.
[22] Murri M, Luque-Ramírez M, Insenser M, Ojeda-Ojeda M, Escobar-Morreale HF. Circulating markers of oxidative stress and polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2013; 19(3): 268-88.
[23] Agarwal A, Aponte-Mellado A, Premkumar BJ, Shaman A, Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reprod Biol Endocrinol 2012; 10(1): 1-31.
[24] Cohen G, Riahi Y, Sunda V, Deplano S, Chatgilialoglu C, Ferreri C, et al. Signaling properties of 4-hydroxyalkenals formed by lipid peroxidation in diabetes. Free Radic Biol Med 2013; 65: 978-87.
[25] Javdani M, Barzegar A. Application of Chitosan Hydrogels in Traumatic Spinal Cord Injury; A Therapeutic Approach Based on the Anti-inflammatory and Antioxidant Properties of Selenium Nanoparticles. Front biomed technol 2023; 10(3).
[26] Yilmaz M, Duran C, Basaran M. The mean platelet volume and neutrophil to lymphocyte ratio in obese and lean patients with polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest 2016; 39(1): 45-53.
[27] He S, Mao X, Lei H, Dong B, Guo D, Zheng B, et al. Peripheral blood inflammatory-immune cells as a predictor of infertility in women with polycystic ovary syndrome. J Inflamm Res 2020; 13: 441.
[28] Xiong Y-l, Liang X-y, Yang X, Li Y, Wei L-n. Low-grade chronic inflammation in the peripheral blood and ovaries of women with polycystic ovarian syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 159(1): 148-50.
[29] Orio Jr F, Palomba S, Cascella T, Di Biase S, Manguso F, Tauchmanovà L, et al. The increase of leukocytes as a new putative marker of low-grade chronic inflammation and early cardiovascular risk in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(1): 2-5.
[30] Ikebuaso AD, Yama OE, Duru F, Oyebadejo S. Experimental testicular torsion in a rat model: effects of treatment with Pausinystalia macroceras on testis functions. J Reprod Infertil 2012; 13(4): 218.
[31] Turner TT, Bang HJ, Lysiak JJ. Experimental testicular torsion: reperfusion blood flow and subsequent testicular venous plasma testosterone concentrations. Urology 2005; 65(2): 390-4.
[32] Turner TT, Lysiak JJ, Shannon JD, Nguyen QA, Bazemore‐Walker CR. Testicular torsion alters the presence of specific proteins in the mouse testis as well as the phosphorylation status of specific proteins. J androl 2006; 27(2): 285-93.
[33] de Kretser DM. Is spermatogenic damage associated with Leydig cell dysfunction?. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(7): 3158-60.
[34] Zanato V, Martins M, Anselmo-Franci JA, Petenusci SO, Lamano-Carvalho TL. Sexual development of male Wistar rats. Braz J Med Biol Res 1994; 27(5): 1273-80.
[35] Fawell SE, Higgins SJ. Androgen regulation of specific mRNAs, endoplasmic reticulum and Golgi-system. Mol Cell Endocrinol 1984; 37(1): 15-27.
[36] Almenara A, Escalante G, Gazzo E, Gonzales G. Transillumination to evaluate spermatogenesis: effect of testosterone enanthate in adult male rats. Arch Androl 2001; 46(1): 21-7.
[37] Moghimian M, Soltani M, Abtahi H, Shokoohi M. Effect of vitamin C on tissue damage and oxidative stress following tunica vaginalis flap coverage after testicular torsion. J Pediatr Surg 2017; 52(10): 1651-5.
[38] Soltani M, Moghimian M, Abtahi-Eivari SH, Shoorei H, Khaki A, Shokoohi M. Protective effects of matricaria chamomilla extract on torsion/detorsion-induced tissue damage and oxidative stress in adult rat testis. Int J Fertil Steril 2018; 12(3): 242.
[39] Tehrani FR, Noroozzadeh M, Zahediasl S, Piryaei A, Azizi F. Introducing a rat model of prenatal androgen‐induced polycystic ovary syndrome in adulthood. Exp Physiol 2014; 99(5): 792-801.
[40] Wang F, Yu B, Yang W, Liu J, Lu J, Xia X. Polycystic ovary syndrome resembling histopathological alterations in ovaries from prenatal androgenized female rats. J Ovarian Res 2012; 5(1): 1-7.
[41] Ergenoglu M, Yildirim N, Yildirim AGS, Yeniel O, Erbas O, Yavasoglu A, et al. Effects of resveratrol on ovarian morphology, plasma anti-mullerian hormone, IGF-1 levels, and oxidative stress parameters in a rat model of polycystic ovary syndrome. Reprod Sci 2015; 22(8): 942-7.
[42] Hurliman A, Keller Brown J, Maille N, Mandala M, Casson P, Osol G. Hyperandrogenism and insulin resistance, not changes in body weight, mediate the development of endothelial dysfunction in a female rat model of polycystic ovary syndrome (PCOS). Endocrinol 2015; 156(11): 4071-80.
[43] Manneras L, Cajander S, Holmäng A, Seleskovic Z, Lystig T, Lönn M, et al. A new rat model exhibiting both ovarian and metabolic characteristics of polycystic ovary syndrome. Endocrinol 2007; 148(8): 3781-91.
[44] Keller J, Mandala M, Casson P, Osol G. Endothelial dysfunction in a rat model of PCOS: evidence of increased vasoconstrictor prostanoid activity. Endocrinol 2011; 152(12): 4927-36.
[45] Apter D, Bützow T, Laughlin G, Yen S. Accelerated 24-hour luteinizing hormone pulsatile activity in adolescent girls with ovarian hyperandrogenism: relevance to the developmental phase of polycystic ovarian syndrome. T J Clin Endocrinol Metab 1994; 79(1): 119-25.
[46] Abramovich D, Irusta G, Bas D, Cataldi NI, Parborell F, Tesone M. Angiopoietins/TIE2 system and VEGF are involved in ovarian function in a DHEA rat model of polycystic ovary syndrome. Endocrinol 2012; 153(7): 3446-56.
[47] Yu-xia W, Xing-mei X, Ming D, Wei-jie Z. Relationship between insulin resistance and adiponectin expression in a rat model of polycystic ovary syndrome. Sci Res Essays 2010; 5(13): 1632-9.
[48] Yuxia W, Yongyu S, Hongyu Q. Expression of resistin mRNA in adipose tissue of rat model with polycystic ovarian syndrome and its implication. J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci 2004; 24(6): 621-4.
[49] Liu W, Liu W, Fu Y, Wang Y, Zhang Y. Bak Foong pills combined with metformin in the treatment of a polycystic ovarian syndrome rat model. Oncol Lett 2015; 10(3): 1819-25.
[50] Jang M, Lee MJ, Lee JM, Bae C-S, Kim S-H, Ryu JH, et al. Oriental medicine Kyung-Ok-Ko prevents and alleviates dehydroepiandrosterone-induced polycystic ovarian syndrome in rats. PLoS One 2014; 9(2): e87623.
[51] Miao ZL, Liang G, Wang YX, Rong C, Ning Y, Huang MQ, et al. The intervention effect of Rosiglitozone in ovarian fibrosis of PCOS rats. Biomed Environ Sci 2012; 25(1): 46-52.
[52] Simard M, Brawer JR, Farookhi R. An intractable, ovary-independent impairment in hypothalamo-pituitary function in the estradiol-valerate-induced polycystic ovarian condition in the rat. Biol Reprod 1987; 36(5): 1229-37.
[53] Carriere PD, Brawer JR, Farookhi R. Pituitary gonadotropin-releasing hormone receptor content in rats with polycystic ovaries. Biol Reprod 1988; 38(3): 562-7.
[54] Brawer JR, Munoz M, Farookhi R. Development of the polycystic ovarian condition (PCO) in the estradiol valerate-treated rat. Biol Reprod 1986; 35(3): 647-55.
[55] Dăneasă A, Cucolaș C, Furcea M, Bolfa P, Dudea S, Olteanu D, et al. Spironolactone and dimethylsulfoxide effect on glucose metabolism and oxidative stress markers in polycystic ovarian syndrome rat model. Exp Clin Endocrinol 2014; 122(03): 154-62.
[56] Sandeep PM, Bovee TF, Sreejith K. Anti-androgenic activity of Nardostachys jatamansi DC and Tribulus terrestris L. and their beneficial effects on polycystic ovary syndrome–Induced rat models. Metab Syndr Relat Disord 2015; 13(6): 248-54.
[57] Mesbah F, Moslem M, Vojdani Z, Mirkhani H. Does metformin improve in vitro maturation and ultrastructure of oocytes retrieved from estradiol valerate polycystic ovary syndrome-induced rats. J Ovarian Res 2015; 8(1): 1-10.
[58] Linares R, Hernández D, Morán C, Chavira R, Cárdenas M, Domínguez R, et al. Unilateral or bilateral vagotomy induces ovulation in both ovaries of rats with polycystic ovarian syndrome. Reprod Biol Endocrinol 2013; 11(1): 1-9.
[59] Zhou J, Liang Y, Lin X-M, Ma R-J, Fang J-Q. Is the efficacy of Chinese herbal medicine on polycystic ovarian syndrome enhanced by acupuncture in rats?. Biomed Res 2012; 23(3): 329-32.
[60] Qu F, Liang Y, Zhou J, Ma R-J, Zhou J, Wang F-F, et al. Transcutaneous electrical acupoint stimulation alleviates the hyperandrogenism of polycystic ovarian syndrome rats by regulating the expression of P450arom and CTGF in the ovaries. Int J Clin Exp 2015; 8(5): 7754.
[61] Sánchez-Criado JE, Sánchez A, Ruiz A, Gaytán F. Endocrine and morphological features of cystic ovarian condition in antiprogesterone RU486-treated rats. Eur J Endocrinol 1993; 129(3): 237-45.
[62] Ruiz A, Tebar M, Perez-Romero A, de Lama M, Sanchez-Criado J. Serum levels of GH, IGF-I, LH and ovarian steroids in cyclic and RU486-treated rats. J Endocrinol Invest 1997; 20(10): 611-5.
[63] Priyadarshani A. Relevance of an opioid, noscapine in reducing cystogeneses in rat experimental model of polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest 2009; 32(10): 837-43.
[64] Lakhani K, Yang W, Dooley A, El-Mahdi E, Sundaresan M, McLellan S, et al. Aortic function is compromised in a rat model of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2006; 21(3): 651-6.
[65] Diamanti-Kandarakis E. Polycystic ovarian syndrome: pathophysiology, molecular aspects and clinical implications. Expert Rev Mol Med 2008; 10.
[66] Corbin C, Trant J, Walters K, Conley AJ. Changes in testosterone metabolism associated with the evolution of placental and gonadal isozymes of porcine aromatase cytochrome P450. Endocrinol 1999; 140(11): 5202-10.
[67] Gozukara I, Dokuyucu R, Özgür T, Özcan O, Pınar N, Kurt RK, et al. Histopathologic and metabolic effect of ursodeoxycholic acid treatment on PCOS rat model. J Gynaecol Endocrinol 2016; 32(6): 492-7.
[68] Lee BH, Indran IR, Tan HM, Li Y, Zhang Z, Li J, et al. A dietary medium-chain fatty acid, decanoic acid, inhibits recruitment of Nur77 to the HSD3B2 promoter in vitro and reverses endocrine and metabolic abnormalities in a rat model of polycystic ovary syndrome. Endocrinol 2016; 157(1): 382-94.
[69] Li D, Li C, Xu Y, Xu D, Li H, Gao L, et al. Differential expression of microRNAs in the ovaries from letrozole-induced rat model of polycystic ovary syndrome. DNA Cell Biol 2016; 35(4): 177-83.
[70] Maliqueo M, Benrick A, Alvi A, Johansson J, Sun M, Labrie F, et al. Circulating gonadotropins and ovarian adiponectin system are modulated by acupuncture independently of sex steroid or β-adrenergic action in a female hyperandrogenic rat model of polycystic ovary syndrome. Mol Cell Endocrinol 2015; 412: 159-69.
[71] FANG Y-y, LI Y-n, YE Y-x, WANG X-x. Expression and Significance of Prosaposin (PSAP) in A Rat Model of Letrozole-induced Polycystic Ovary Syndrome. Int J Reprod Contracept 2013; 24(2): 67-75.
[72] Ashton N. Perinatal development and adult blood pressure. Braz J Med Biol 2000; 33: 731-40.
[73] Davies M, March W, Willson K, Giles L, Moore V. Birthweight and thinness at birth independently predict symptoms of polycystic ovary syndrome in adulthood. Hum Reprod 2012; 27(5): 1475-80.
[74] Li Z, Huang H. Epigenetic abnormality: a possible mechanism underlying the fetal origin of polycystic ovary syndrome. Med Hypotheses 2008; 70(3): 638-42.
[75] Padmanabhan V, Veiga-Lopez A. Sheep models of polycystic ovary syndrome phenotype. Mol Cell Endocrinol 2013; 373(1-2): 8-20.
[76] Filippou P, Homburg R. Is foetal hyperexposure to androgens a cause of PCOS?. Hum Reprod Update 2017; 23(4): 421-32.
[77] Abbott D, Barnett D, Bruns C, Dumesic D. Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome?. Hum Reprod Update 2005; 11(4): 357-74.
[78] Stankiewicz M, Norman R. Diagnosis and management of polycystic ovary syndrome. Drugs 2006; 66(7): 903-12.
[79] Alanbay I, Ercan CM, Sakinci M, Coksuer H, Ozturk M, Tapan S. A macrophage activation marker chitotriosidase in women with PCOS: does low-grade chronic inflammation in PCOS relate to PCOS itself or obesity?. Arch Gynecol Obstet 2012; 286(4): 1065-71.
[80] Repaci A, Gambineri A, Pasquali R. The role of low-grade inflammation in the polycystic ovary syndrome. Mol Cell Endocrinol 2011; 335(1): 30-41.
[81] Siti HN, Kamisah Y, Kamsiah J. The role of oxidative stress, antioxidants and vascular inflammation in cardiovascular disease (a review). Vasc Pharmacol 2015; 71: 40-56.
[82] Javdani M, Barzegar-Bafrouei A. The Key Role of Macrophages and Monocytes in Spinal Cord Injury: Development of Novel Therapeutic Approaches. Neurosci J Shefaye Khatam 2020; 8(4): 90-102. [Farsi]
[83] Zuo T, Zhu M, Xu W. Roles of oxidative stress in polycystic ovary syndrome and cancers. Oxid Med Cell Longev 2016; 2016.
[84] Fatima Q, Amin S, Kawa IA, Jeelani H, Manzoor S, Rizvi SM, et al. Evaluation of antioxidant defense markers in relation to hormonal and insulin parameters in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a case-control study. Diabetes Metab Syndr: Clin Res Rev 2019; 13(3): 1957-61.
[85] Panti AA, Shehu CE, Saidu Y, Tunau KA, Nwobodo EI, Jimoh A, et al. Oxidative stress and outcome of antioxidant supplementation in patients with polycystic ovarian syndrome (PCOS). Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol 2018; 7(5): 1667.
[86] Ambe AK, Anguas JR, Mondragón EC, Krivitsky SK. Intrafollicular levels of sexual steroids and their relation with the antioxidant enzymes on the oocyte quality in an in vitro fertilization program. Ginecol Obstet Mex 2005; 73(01): 19-27.
[87] LaPolt PS, Hong L-S. Inhibitory effects of superoxide dismutase and cyclic guanosine 3', 5'-monophosphate on estrogen production in cultured rat granulosa cells. Endocrinol 1995; 136(12): 5533-9.
[88] Nabiuni M, Mohammadi S, Kayedpoor P, Karimzadeh L. The effect of curcumin on the estradiol valerate-induced polycystic ovary in rats. Feyz J Kashan Univ Med Sci 2015; 18(6).
[89] H Sekhon L, Gupta S, Kim Y, Agarwal A. Female infertility and antioxidants. Curr Women's Health Rev 2010; 6(2): 84-95.
[90] Ebejer K, Calleja-Agius J. The role of cytokines in polycystic ovarian syndrome. Gynecol endocrinol 2013; 29(6): 536-40.
[91] Lin T-K, Zhong L, Santiago JL. Association between stress and the HPA axis in the atopic dermatitis. Int J Mol Sci 2017; 18(10): 2131.
[92] Vassilatou E. Nonalcoholic fatty liver disease and polycystic ovary syndrome. World J Gastroenterol 2014; 20(26): 8351.
[93] Ramadori G, Armbrust T. Cytokines in the liver. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(7): 777-84.
[94] Setji TL, Holland ND, Sanders LL, Pereira KC, Diehl AM, Brown AJ. Nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver disease in young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocr 2006; 91(5): 1741-7.
[95] Gambarin–Gelwan M, Kinkhabwala SV, Schiano TD, Bodian C, Yeh HC, Futterweit W. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(4): 496-501.
[96] Preiss D, Sattar N, Harborne L, Norman J, Fleming R. The effects of 8 months of metformin on circulating GGT and ALT levels in obese women with polycystic ovarian syndrome. Int J Clin Pract 2008; 62(9): 1337-43.
[97] Economou F, Xyrafis X, Livadas S, Androulakis II, Argyrakopoulou G, Christakou CD, et al. In overweight/obese but not in normal-weight women, polycystic ovary syndrome is associated with elevated liver enzymes compared to controls. Hormones. 2009; 8(3): 199-206.
[98] Hu M, Zhang Y, Guo X, Jia W, Liu G, Zhang J, et al. Hyperandrogenism and insulin resistance induce gravid uterine defects in association with mitochondrial dysfunction and aberrant reactive oxygen species production. Am J Physiol Endocrinol 2019; 316(5): E794-E809.
[99] Lima PD, Nivet A-L, Wang Q, Chen Y-A, Leader A, Cheung A, et al. Polycystic ovary syndrome: possible involvement of androgen-induced, chemerin-mediated ovarian recruitment of monocytes/macrophages. Biol Reprod 2018; 99(4): 838-52.
[100] Moulana M. Immunophenotypic profile of leukocytes in hyperandrogenemic female rat an animal model of polycystic ovary syndrome. Life Sci 2019; 220: 44-9.
[101] Dehkordi FM, Kaboutari J, Zendehdel M, Javdani M. The antinociceptive effect of artemisinin on the inflammatory pain and role of GABAergic and opioidergic systems. Korean J Pain 2019; 32(3): 160-7.
[102] Javdani M, Barzegar-Bafrouei A. Systemic Inflammatory Response Syndrome Due to Surgery and its Effective Therapeutic Approaches. JSSU 2020; 28(5): 2614-34. [Farsi]
[103] Javdani M, Sadeghi Sefiddashti M, Ghorbani Ghahfarokhi R, Nafar Sefid Dashti M, Barzgar Bafrouei A. P169: The Role of Lymphocytes in Spinal Cord Injury and Pain; T Helper Cells (TH1 and TH2 Cells). Neurosci J Shefaye Khatam 2018; 6(2): 200.
[104] Falvo JV, Tsytsykova AV, Goldfeld AE. Transcriptional control of the TNF gene. TNF Pathophysiol 2010; 11: 27-60.
[105] Duran J, Oyarce C, Pavez M, Valladares D, Basualto-Alarcon C, Lagos D, et al. GSK-3β/NFAT signaling is involved in testosterone-induced cardiac myocyte hypertrophy. PloS one 2016; 11(12): e0168255.
[106] Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Am J Hematol 2011; 117(14): 3720-32.
[107] Tan S, Bechmann LP, Benson S, Dietz T, Eichner S, Hahn S, et al. Apoptotic markers indicate nonalcoholic steatohepatitis in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(1): 343-8.
[108] Lee JH, Kim M, Im YS, Choi W, Byeon SH, Lee HK. NFAT5 induction and its role in hyperosmolar stressed human limbal epithelial cells. Investig Ophthalmol Vis Sci 2008; 49(5): 1827-35.
[109] Herlihy A, Kelly R, Hogan J, O'connor N, Farah N, Turner M. Polycystic ovary syndrome and the peripheral blood white cell count. J Obstet Gynaecol 2011; 31(3): 242-4.
[110] Yang Y, Xia J, Yang Z, Wu G, Yang J. The abnormal level of HSP70 is related to Treg/Th17 imbalance in PCOS patients. J Ovarian Res 2021;14(1):1-9.
[111] Moin ASM, Sathyapalan T, Butler AE, Atkin SL. Vitamin D Association With Macrophage-Derived Cytokines in Polycystic Ovary Syndrome: An Enhanced Risk of COVID-19 Infection?. Front Endocrinol 2021; 12: 638621.
[112] Uzdogan A, Kuru Pekcan M, Cil AP, Kisa U, Akbiyik F. Progranulin and tumor necrosis factor-alpha in lean polycystic ovary syndrome patients. J Gynaecol Endocrinol 2021; 37(10): 925-9.
[113] Diamanti-Kandarakis E, Paterakis T, Alexandraki K, Piperi C, Aessopos A, Katsikis I, et al. Indices of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin. Hum Reprod 2006; 21(6): 1426-31.
[114] Özçaka Ö, Buduneli N, Ceyhan BO, Akcali A, Hannah V, Nile C, et al. Is interleukin‐17 involved in the interaction between polycystic ovary syndrome and gingival inflammation?. J periodontol 2013; 84(12): 1827-37.
[115] Zhang H, Wang X, Xu J, Zhu Y, Chen X, Hu Y. IL-18 and IL-18 binding protein concentration in ovarian follicular fluid of women with unexplained infertility to PCOS during in vitro fertilization. J Reprod Immunol 2020; 138: 103083.
[116] Kuang H, Duan Y, Li D, Xu Y, Ai W, Li W, et al. The role of serum inflammatory cytokines and berberine in the insulin signaling pathway among women with polycystic ovary syndrome. PLoS One 2020; 15(8): e0235404.
[117] Wang J, Teng F, Wu Q, Wu Y, Hu L. Relationship between proinflammatory cytokines and clomiphene resistance in patients with polycystic ovary syndrome. Ann Palliat Med 2021; 10: 11884-90.
[118] Nehir Aytan A, Bastu E, Demiral I, Bulut H, Dogan M, Buyru F. Relationship between hyperandrogenism, obesity, inflammation and polycystic ovary syndrome. Gynecol endocrinol 2016; 32(9): 709-13.
[119] Boots CE, Jungheim ES, editors. Inflammation and human ovarian follicular dynamics. Semin Reprod Med 2015.
[120] Azziz R, Dumesic DA, Goodarzi MO. Polycystic ovary syndrome: an ancient disorder?. Fertil Steril 2011; 95(5):1544-8.
[121] Yu Y, Li G, He X, Lin Y, Chen Z, Lin X, et al. MicroRNA-21 regulate the cell apoptosis and cell proliferation of polycystic ovary syndrome (PCOS) granulosa cells through target toll like receptor TLR8. Bioengineered. 2021; 12(1): 5789-96.
[122] Liu D, Gao Y, Liu J, Huang Y, Yin J, Feng Y, et al. Intercellular mitochondrial transfer as a means of tissue revitalization. Signal Transduct Target Ther 2021; 6(1): 1-18.
[123] Huang WY, Chen YF, Chang HC, Yang TK, Hsieh JT, Huang KH. The incidence rate and characteristics in patients with testicular torsion: a nationwide, population‐based study. Acta Paediatr 2013; 102(8): e363-e7.
[124] Ameli M, Hashemi MS, Moghimian M, Shokoohi M. Protective effect of tadalafil and verapamil on testicular function and oxidative stress after torsion/detorsion in adult male rat. Andrologia 2018; 50(8): e13068.
[125] Noske H-D, Kraus SW, Altinkilic BM, Weidner W. Historical milestones regarding torsion of the scrotal organs. J Urol 1998; 159(1): 13-6.
[126] Grimsby GM, Schlomer BJ, Menon VS, Ostrov L, Keays M, Sheth KR, et al. Prospective evaluation of predictors of testis atrophy after surgery for testis torsion in children. Urology 2018; 116: 150-5.
[127] Dejban P, Rahimi N, Takzare N, Jahansouz M, Haddadi N-S, Dehpour AR. Beneficial effects of dapsone on ischemia/reperfusion injury following torsion/detorsion in ipsilateral and contralateral testes in rat. Theriogenology 2019; 140: 136-42.
[128] Ta A, D’Arcy FT, Hoag N, D’Arcy JP, Lawrentschuk N. Testicular torsion and the acute scrotum: current emergency management. Eur J Emerg Med 2016; 23(3): 160-5.
[129] Javdani M, Barzegar A, Khosravian P, Hashemnia M. Evaluation of Inflammatory Response Due to Use of Controlled Release Drug Delivery System of Chitosan Hydrogel Loaded with Buprenorphine and Ketorolac in Rat with Experimental Proximal Tibial Epiphysis Defect. Int J Surg Investig 2022; 35(5): 996-1011.
[130] Meštrović J, Drmić-Hofman I, Pogorelić Z, Vilović K, Šupe-Domić D, Šešelja-Perišin A, et al. Beneficial effect of nifedipine on testicular torsion-detorsion injury in rats. Urology 2014; 84(5): 1194-8.
[131] Davenport M. ABC of general surgery in children: acute problems of the scrotum. BMJ 1996; 312: 435-7.
[132] Javdani M, Ghorbani R, Hashemnia M. Histopathological evaluation of spinal cord with experimental traumatic injury following implantation of a controlled released drug delivery system of chitosan hydrogel loaded with selenium nanoparticle. Biol Trace Elem Res 2021; 199(7): 2677-86.
[133] Cecelja M, Chowienczyk P. Molecular mechanisms of arterial stiffening. Pulse 2016; 4(1): 43-8.
[134] Chen H, Luo T, Chen T, Wang G. Seminal bacterial composition in patients with obstructive and non‑obstructive azoospermia. Exp Ther Med 2018; 15(3): 2884-90.
[135] Erdemir F, Fındık E, Ceylan M, Söğüt E, Çaylı S, Kesici H. The comparison of the effect of Isoeugenol‐based novel potent antioxidant and melatonin on testicular tissues in torsion induced rat model. Andrology 2017; 19: 111-6.
[136] Shimizu S, Tsounapi P, Dimitriadis F, Higashi Y, Shimizu T, Saito M. Testicular torsion–detorsion and potential therapeutic treatments: A possible role for ischemic postconditioning. Int J Urol 2016; 23(6): 454-63.
[137] Shokoohi M, Madarek EOS, Khaki A, Shoorei H, Khaki AA, Soltani M, et al. Investigating the effects of onion juice on male fertility factors and pregnancy rate after testicular torsion/detorsion by intrauterine insemination method. Int J Womens Health Reprod Sci 2018; 6(4): 499-505.
[138] Shokoohi M, Shoorei H, Soltani M, Abtahi‐Eivari SH, Salimnejad R, Moghimian M. Protective effects of the hydroalcoholic extract of Fumaria parviflora on testicular injury induced by torsion/detorsion in adult rats. Andrologia 2018; 50(7): e13047.
[139] Shamsi-Gamchi N, Razi M, Behfar M. Testicular torsion and reperfusion: evidences for biochemical and molecular alterations. Cell Stress Chaperones 2018; 23(3): 429-39.
[140] Al-Saleh F, Khashab F, Fadel F, Al-Kandari N, Al-Maghrebi M. Inhibition of NADPH oxidase alleviates germ cell apoptosis and ER stress during testicular ischemia reperfusion injury. Saudi J Biol Sci 2020; 27(8): 2174-84.
[141] Kölükçü E, Firat F, Deresoy FA, Katar M, Atılgan D. The effects of pirfenidone on ischaemia–reperfusion injury in testicular torsion-induced rat model. Andrologia 2021; 53(2): e13922.
The Key Role of Inflammation and Oxidative Stress in Polycystic Ovary Syndrome and Testicular Torsion:
A Review of Their Induction in Rat Model
Abolfazl Barzegar-Bafrouei[3], Moosa Javdani[4]
Received: 24/09/22 Sent for Revision: 12/10/22 Received Revised Manuscript: 05/02/23 Accepted: 07/02/23
Background and Objectives: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrine disorders in women, whose clinical symptoms include menstrual disorders, secondary amenorrhea, and hormonal disorders in blood serum, hirsutism, acne, obesity, and infertility. On the other hand, acute scrotum is a urological emergency, the symptoms of which include sudden pain in the scrotum and its redness and swelling. In this uropathology, the spermatic cord twists around its axis and disturbs the testicular perfusion. From the point of view that many of the endocrine and metabolic characteristics of the rat model of PCOS are similar to this syndrome in women, and also most of these characteristics in the model of ellipsoid torsion in rats are similar to ellipsoid torsion in men, Rat model is extensively used for induction. One of the important features of PCOS is a mild chronic inflammatory condition, which is considered as a contributing factor in the pathogenesis of this syndrome. Inducing PCOS using androgens before birth is much more appropriate than postnatal induction of this syndrome in rats. The excessive amount of reactive oxygen species that are released in the environment during ischemic and reperfusion injury causes oxidative stress in the testicular parenchyma, damage to the cellular genome content, and induction of apoptosis through the activation of caspase cascades. All of these changes directly increase necrosis in testicular tissue.
Key words: Polycystic ovary syndrome (PCOS), Inflammation, Oxidative stress, Animal model, Testicular torsion
Funding: The cost of the present study was supported by the authors.
Competing Interests: The authors declared no conflicts of interest.
Ethics approval: None declared.
How to cite this article: Barzegar-Bafrouei Abolfazl, Javdani Moosa. The Key Role of Inflammation and Oxidative Stress in Polycystic Ovary Syndrome and Testicular Torsion: A Review of Their Induction in Animal Model. J Rafsanjan Univ Med Sci 2023; 21 (11): 1171-1202. [Farsi]
[1]- رزیدنت مامایی و بیماریهای تولید مثل دام، دانشکده دامپزشکی، بخش مامایی و بیماریهای تولید مثل دام، دانشگاه شهید چمران اهواز، اهواز، ایران
[2]- (نویسنده مسئول) دانشیار، گروه علوم درمانگاهی، دانشکده دامپزشکی، بخش جراحی، دانشگاه شهرکرد، شهرکرد، ایران
تلفن: 32324427-038، دورنگار: 32324427-038، پست الکترونیکی: javdani59@gmail.com
تلفن: 32324427-038، دورنگار: 32324427-038، پست الکترونیکی: javdani59@gmail.com
[3]- Resident of Theriogenology, Dept. of Clinical Sciences, Theriogenology Section, Faculty of Veterinary Medicine, Shahid Chamran University of Ahvaz, Ahvaz, Iran
[4]- Associate Prof., Dept. of Clinical Sciences, Surgery Section, Faculty of Veterinary Medicine, Shahrekord University, Shahrekord, Iran, ORCID: 0000-0003-0975-2295
(Corresponding Author) Tel: (038) 32324427, Fax: (038) 32324427, E-mail: javdani59@gmail.com
(Corresponding Author) Tel: (038) 32324427, Fax: (038) 32324427, E-mail: javdani59@gmail.com
نوع مطالعه: مقاله مروري |
موضوع مقاله:
زنان
دریافت: 1401/6/30 | پذیرش: 1401/11/18 | انتشار: 1401/12/2
دریافت: 1401/6/30 | پذیرش: 1401/11/18 | انتشار: 1401/12/2
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
