Journal of Rafsanjan University of Medical Sciences

fa طراحی و سنتز مشتقات جدید N1-(فنوکسی اتیل) تئوبرومین و ارزیابی سمیت سلولی آنها به روش برون‌تنی همراه با مطالعه داکینگ مولکولی: یک مطالعه آزمایشگاهی Design and Synthesis of Novel N1-(Phenoxyethyl) Theobromine Derivatives and Evaluation of Their Cytotoxicity by in-vitro Method with Molecular Docking Study: A Laboratory Study زيست شناسي زيست شناسي پژوهشي Research چکیده زمینه و هدف: سرطان به‌عنوان یکی از معضلات عمده سلامت، یکی از علتهای اصلی مرگ و میر در سطح جهان می‌باشد. مشتقات گزانتین از جمله تئوبرومین، یک دسته از ترکیبات مؤثر در کنترل سرطان میباشند. در این مطالعه یک‌سری مشتقات جدید فنوکسی اتیل تئوبرمین با استخلاف در موقعیت N1 طراحی و فعالیت سمیت سلولی آن‌ها ارزیابی شد. همچنین، مطالعات داکینگ مولکولی جهت پیشبینی مکانیسم احتمالی آن‌ها انجام شد. مواد و روشها:  در این مطالعه آزمایشگاهی،  ابتدا، ترکیبات 2، 3 و a-l5 سنتز شدند. سمیت سلولی تمام ترکیبات جدید سنتز شده با روش رنگ سنجی بر پایه MTT (Methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide)، علیه 4 رده سلولی سرطانی انسان مورد مطالعه قرار گرفتند. نرم افزار Autodock برای تعیین انرژیهای اتصال این ساختارها بر روی آنزیمهای تتراهیدروفولات ردوکتاز انسانی، اکتو-'5-نوکلئوتیداز انسانی (e5NT) و فسفودی استراز انسانی استفاده شد. داده‌‌ها با استفاده از آنالیز واریانس یک‌طرفه تجزیه و تحلیل شدند. یافتهها: نتایج حاصل از مطالعات داکینگ، انرژی اتصال پذیری قابل قبولی (kcal/mol 42/8-) را در برابر e5NT نشان داد. نتایج حاصل از بررسی سمیت سلولی نشان داد که بیشترین اثر سمیت سلولی علیه سلول A549 و MCF-7 رخ داده است (ترکیب e5 به ترتیب با IC50 برابر با 65/86 و 09/161 میکرومولار). نتیجهگیری: نتایج مطالعات داکینگ مولکولی، انرژی اتصال قابل قبولی در برابر آنزیم اکتو-5'-نوکلئوتیداز نشان داد. در میان مشتقات سنتز شده، ترکیب a5 با پایینترین سطح ΔG (kcal/mol 42/8-) به عنوان بهترین مهارکننده این آنزیم انتخاب شد. اثرات مناسب سمیت سلولی در غلظتهای مختلف ترکیبات سنتز شده بر روی ردههای سلولی MCF7 و A549  مشاهده شد. واژههای کلیدی: سمیت سلولی، مدل سازی مولکولی، مشتقات تئوبرومین، سنتز Background and Objectives: Cancer, one of the global health problems, has been introduced as one of the main death causes worldwide. Xanthine derivatives have been identified as effective compounds for prevention and treatment of cancer. In this study, a series of novel phenoxy ethyl theobromine derivatives were designed with N1 positioning and their cytotoxic activity was evaluated. Also, molecular docking studies were performed to predict the possible action mechanism of these compounds. Materials and Methods: In the present laboratory investigation, compounds 2, 3, and 5a-l were initially synthesized. The cytotoxicity of all new synthesized compounds was studied by MTT (methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide) -based colorimetric assay against 4 human cancer cell lines. Autodock software was used to determine the binding energies of these structures on human tetrahydrofolate reductase, human octo-5'-nucleotidase (e5NT) and human phosphodiesterase enzymes. The obtained data were analyzed using one-way analysis of variance. Results: The results of docking studies showed acceptable binding energy (-8.42 kcal/mol) against e5NT. The results of cytotoxicity analysis showed that the greatest effect of cytotoxicity was against A549 and MCF-7 cells (compound 5e with IC50 values of 86.65 μM and 161.09 μM, respectively). Conclusion: The results of molecular docking studies showed acceptable binding energy against the octo-5'-nucleotidase enzyme. Among the synthesized derivatives, compound 5a with the lowest ΔG level (-8.42 kcal/mol) was selected as the best inhibitor of this enzyme. Appropriate effects of cytotoxicity were observed at different concentrations of the synthesized compounds on MCF7 and A549 cell lines. Key words: Cytotoxicity, Molecular modeling, Theobromine derivatives, Synthesis Funding: This study was funded by Kerman University of Medical Sciences. Conflict of interest: None declared. Ethical approval: The Ethics Committee of Kerman University of Medical Sciences approved the study (IR.KMU.REC.1396.2104).   How to cite this article: Faghih-Mirzaei E, Ameri A, Forootanfar H, Rouholamini H S, Shamsadini-pour M, Jafari M. Design and Synthesis of Novel N1-(Phenoxyethyl) Theobromine Derivatives and Evaluation of Their Cytotoxicity by in-vitro Method with Molecular Docking Study: A Laboratory Study. J Rafsanjan Univ Med Sci 2020; 19 (2): 137-54. [Farsi] سمیت سلولی, مدل سازی مولکولی, مشتقات تئوبرومین, سنتز Cytotoxicity, Molecular modeling, Theobromine derivatives, Synthesis 137 154 http://journal.rums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-4417-1&slc_lang=fa&sid=1 E. Faghih-Mirzaei احسان فقیه میرزایی ehsancontact@yahoo.com 6900319475328460037603 6900319475328460037603 No Kerman University of Medical Sciences دانشگاه علوم پزشکی کرمان A. Ameri عالیه عامری ameri60@gmail.com 6900319475328460037604 6900319475328460037604 Yes Kerman University of Medical Sciences دانشگاه علوم پزشکی کرمان H. Forootanfar حمید فروتن فر forootanfar@yahoo.com 6900319475328460037605 6900319475328460037605 No Kerman University of Medical Sciences دانشگاه علوم پزشکی کرمان H.S. Rouholamini حسنیه السادات روح الامینی hosniesadat@gmail.com 6900319475328460037606 6900319475328460037606 No Kerman University of Medical Sciences دانشگاه علوم پزشکی کرمان M. Shamsadini-pour محدثه شمس الدینی پور shamsaddin.poor@yahoo.com 6900319475328460037607 6900319475328460037607 No Kerman University of Medical Sciences دانشگاه علوم پزشکی کرمان M. Jafari ماندانا جعفری mandana.jafary@gmail.com 6900319475328460037608 6900319475328460037608 No Kerman University of Medical Sciences دانشگاه علوم پزشکی کرمان