جلد 18، شماره 10 - ( 10-1398 )                   جلد 18 شماره 10 صفحات 1064-1049 | برگشت به فهرست نسخه ها

XML English Abstract Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Ahmadirad N, Zare M, Janahmadi M, Fathollahi Y, Shojaei A, Mirnajafi-Zadeh S J. The Role of Adrenergic Receptors on Neural Excitability and Synaptic Plasticity: A Narrative Review. JRUMS 2020; 18 (10) :1049-1064
URL: http://journal.rums.ac.ir/article-1-4756-fa.html
احمدی راد نوشین، زارع میثم، جان احمدی مهیار، فتح الهی یعقوب، شجاعی امیر، میرنجفی زاده سیدجواد. نقش سیستم آدرنرژیک در تحریک‌پذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی: یک مرور روایی. مجله دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان. 1398; 18 (10) :1049-1064

URL: http://journal.rums.ac.ir/article-1-4756-fa.html


دانشگاه تربیت مدرس
متن کامل [PDF 389 kb]   (1013 دریافت)     |   چکیده (HTML)  (3413 مشاهده)
متن کامل:   (12220 مشاهده)
مقاله مروری
مجله دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان
دوره 18، دی 1398، 1064-1049
 
 
نقش سیستم آدرنرژیک در تحریک‌پذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی:
 یک مرور روایی
 
 
 
 
 
نوشین احمدیراد[1]، میثم زارع[2]، مهیار جاناحمدی[3]، یعقوب فتحالهی[4]، امیر شجاعی[5]، سید جواد میرنجفیزاده[6]
 
دریافت مقاله: 25/2/98   ارسال مقاله به نویسنده جهت اصلاح: 4/3/98      دریافت اصلاحیه از نویسنده: 15/4/98         پذیرش مقاله: 16/4/98
 
 
 

چکیده
گیرنده‌های آدرنرژیک نقش مهمی‌در تحریک‌پذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی دارند. علیرغم مطالعات زیادی که در این زمینه صورت گرفته است، هنوز نقش دقیق آن‌ها در اختلالات  مغزی که با افزایش تحریکپذیری همراه هستند، به درستی مشخص نشده است و در مورد تأثیر آن‌ها بر شکل‌پذیری سیناپسی نیز گزارش‌های ضد و نقیضی وجود دارد. در این مقاله مروری مطالعات مهمی‌که تاکنون در این زمینه انجام شده، بررسی شده است تا بتوان به جمعبندی مناسبی در زمینه اثرات این گیرنده‌ها بر تحریکپذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی دست یافت. با وجود نتایج ضد و نقیضی که در مطالعات گذشته وجود دارد، به نظر می­رسد در حالت تشنج، گیرنده‌های آلفا-یک و آلفا دو سطح تحریک‌پذیری نورونی را کاهش می‌دهند. گیرنده‌های آلفا-1A، از طریق عمل بر اینترنورون‌های مهاری و افزایش فعالیت گاباارژیک مسئول اصلی عملکرد گیرنده‌های آلفا-یک در کاهش تحریکپذیری نورونی هستند، در حالی که گیرنده‌های بتا-یک با افزایش رهایش گلوتامات می‌توانند منجر به افزایش تحریکپذیری شوند. به علاوه، فعالیت گیرنده‌های آلفا عمدتاً باعث القاء تضعیف طولانی مدت در سیناپس‌ها می‌شود. از طرف دیگر، گیرنده‌های بتا آدرنرژیک با افزایش رهایش گلوتامات و افزایش نوروژنز سبب افزایش تحریکپذیری نورونی و القاء تقویت طولانی مدت در سیناپس‌های مغزی می‌شوند.
واژه‌های کلیدی: گیرنده آلفا آدرنرژیک، گیرنده بتا آدرنرژیک، تشنج، تحریک‌پذیری نورونی، شکل‌پذیری سیناپسی
 
 
 
مقدمه
نورومودولاتورها مواد شیمیایی هستند که بدون تحریک مستقیم سیناپس سبب تغییر پاسخ نورون‌ها می‌شوند. از جمله مهمترین نورومودولاتورهای مهم مغز نوراپی‌نفرین می‌باشد که توسط هسته لوکوس سرلئوس در ساقه مغز ساخته می‌شود و به سراسر کورتکس مغز انتقال می‌یابد [1]. نورون‌های نورآدرنرژیک در سیستم عصبی مرکزی در دو ناحیه شامل هسته لوکوس سرلئوس و ناحیه تگمنتوم جانبی نسبت به سایر نواحی مغزی بیشتر متمرکز هستند. مهمترین منبع ترشح نوراپی‌نفرین به سراسر مغز هسته لوکوس سرلئوس است. این هسته به نواحی مختلف مغز از جمله هیپوکمپ ورودی می‌فرستد و تحریک‌پذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی را تحت تأثیر قرار می‌دهد [3-2]. این هسته در همه پستانداران در سقف بطن چهارم قرار گرفته و نواحی مغزی همچون مخچه، قشر پیشانی، هسته‌های تالاموسی، هیپوکمپ، آمیگدال و همه نواحی حسی را عصب‌رسانی می‌کند. تنها ناحیه مهمی‌که از هسته لوکوس سرلئوس ورودی دریافت نمی‌کند هسته‌های قاعده‌ای هستند. نوراپی‌نفرین به طور گسترده چندین عملکرد مهم مغز همچون سیکل سیرکادین، سطح برانگیختگی، خواب، توجه، حافظه و یادگیری را تحت تأثیر قرار می‌دهند [5-4]. فعال شدن گیرنده‌های نورآدرنرژیک باعث تغییر در تحریکپذیری نورون‌ها و شکل‌پذیری سیناپسی می‌شود، از طرفی بیماری‌هایی مانند صرع که شکل‌پذیری سیناپسی را تحت تأثیر قرار می‌دهند، منجر به اختلالاتی درحافظه و یادگیری می‌شوند [7-6] و همچنین مطالعات زیادی نقش تنظیمی نوراپی‌نفرین را بر صرع و تشنج نشان داده‌اند [810].
انواع گیرنده‌های سیستم آدرنرژیک،سیگنالینگ و توزیع آن‌ها در مغز: گیرنده‌های آدرنرژیک گیرنده‌های غشایی هستند که در سلول هدف پس از اتصال به نورآدرنالین سبب راه‌اندازی آبشارهای داخل سلولی و پاسخ فیزیولوژیک می‌شوند. این گیرنده‌های متابوتروپیک متعلق به خانواده بزرگی از گیرنده‌ها به نام پروتیئن‌های تنظیمی‌جفت شونده با نوکلئوتید گوانین هستند. پس از اتصال نوراپی‌نفرین به این گیرنده‌ها بر اساس خصوصیات گیرنده‌ای  که فعال شده سیگنالینگ داخل سلولی متفاوتی ایجاد می‌شود بر این اساس گیرنده‌های سیستم آدرنرژیک به دو دسته شامل گیرنده‌های آلفا و بتا تقسیم می‌شوند [11]. تمایل نوراپی‌نفرین به گیرنده‌های آلفا بیشتر از گیرنده‌های بتا می‌باشد و بین گیرنده آلفا یک و آلفا دو تمایل نوراپی‌نفرین به گیرنده‌های آلفا دو بیشتر از گیرنده‌های آلفا یک می‌باشد [12]. به طوری که با غلظت چند ده نانو مولار نوراپی‌نفرین گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک و غلظت حدود 300 نانومولار نوراپی‌نفرین گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک و در غلظت‌های در حد میکرو مولار نوراپی‌نفرین گیرنده‌های بتا آدرنرژیک فعال می‌شوند [13]. گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک، عموماً روی نورون‌های پیش سیناپسی قرار گرفته‌اند. این گیرنده‌ها شامل سه زیر نوع 1Aα، 1B α و 1Dα می‌باشد. این گیرنده‌ها به طور مساوی در هیپوکمپ، قشر و ساقه مغز بیان شده‌اند، اما در تالاموس و لایه‌های عمیق قشر پیشانی آهیانه‌ای بیشتر گیرنده‌های 1Aα بیان می‌شوند. در ناحیه هیپوکمپ این گیرنده‌ها بیشتر در سلول‌های گلیال، اینترنورون‌ها، نورون‌های هرمی‌ناحیه CA1 و  CA4 و شکنج دندانه دار بیان می‌شوند [15-14].
همه انواع گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک سبب رهایش کلسیم از ذخایر داخل سلولی می‌شود و همچنین سبب ورود کلسیم از طریق کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ می‌شود. تحریک گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک با فعال شدن سیگنالینگ مرتبط با G پروتیین q منجر به هیدرولیز فسفولیپید‌های غشایی همچون فسفولیپاز C شده و با افزایش فسفاتیدیل اینوزیتول تری فسفات (IP3) سبب آزاد سازی کلسیم از ذخایر داخل سلولی شده و به این ترتیب غلظت کلسیم داخل سلولی افزایش می‌یابد. به موازات تولید IP3، دی آسیل گلیسرول نیز تولید می‌شود که موجب فعال شدن پروتیین کیناز  C (PKC) می‌شود البته PKC توسط کلسیم و پروتیین کینازهای وابسته به کالمودولین نیز فعال می‌شود [16]. PKC باعث فسفریله شدن کانال‌های غشایی، پمپ‌ها و پروتیین‌های ناقل یون‌ها می‌شود. گیرنده آلفا یک آدرنرژیک همچنین سبب تنظیم مسیرهای سیگنالینگ دیگر نیز می‌شود؛ به طور مثال گزارش شده که فعال شدن گیرنده آلفا یک آدرنرژیک باعث افزایش تجمع cAMP و cGMP و تقویت پاسخ‌های  برانگیخته توسط گیرنده‌های لینک شده به Gs، فعال شدن فسفو لیپاز A2 و فسفولیپاز D و فعال شدن فسفودی استراز cAMP، رهایش آدنوزین و تحریک رهایش آراشیدونیک اسید می‌شود [17]. گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک دارای سه زیر نوع مختلف شامل α2A ، α2B و α2C می‌باشند. این گیرنده‌ها که در غشای پیش سیناپسی قرار دارند، به عنوان اتورسپتور عمل می‌کنند و در رهایش نوراپی‌نفرین دخیل هستند. گیرنده‌هایی که روی دندریت‌های پس سیناپسی قرار گرفته‌اند، رهایش سایر نوروترنسمیترها را تنظیم می‌کنند. mRNA این گیرنده‌ها دارای توزیع گسترده‌ای در مغز می‌باشد و در ناحیه ساقه مغز که نورون‌های تولید کننده نوراپی‌نفرین قرار دارند، بیشتر دیده می‌شوند، اما در نواحی دیگر همچون هیپوکمپ و قشر مغز نیز وجود دارند [19-18].
گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک به پروتیین Gi/o لینک می‌شود که نقطه مقابل تأثیر Gs را دارد. این گیرنده‌ها از طریق سیگنالینگ مرتبط با پروتیین Gi سبب مهار فعالیت آدنیلیل سیکلاز و مهار تولید cAMP می‌شود. زیر واحد γβ پروتیین Gi سبب افزایش جریان یون پتاسیم می‌شود. همچنین گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک از طریق Go سبب مهار کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ می‌شود که به موجب این اثر جریان کلسیم خارج سلولی به داخل سلول هدف کاهش می‌یابد. علاوه بر این شواهدی نشان داده‌اند که گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک فقط منجر به فعال شدن آبشار سیگنالینگ Gi/o نمی‌شود بلکه سبب فعال شدن فسفولیپاز C و پروتیین کیناز C در تعدادی از انواع سلول‌ها نیز می‌شود [21-20].
گیرنده‌های بتا آدرنرژیک به سه زیر نوع تقسیم می‌شوند که شامل β1، β2  و β3  می‌باشند [22]. این گیرنده‌ها با فعال کردن سیگنالینگ مرتبط با Gs، آدنیلیل سیکلاز را فعال می‌کنند و باعث افزایش cAMP و فعال شدن پروتیین CREB می‌شود [24-23]. به طور عمده این گیرنده‌ها در نورون‌های پس سیناپسی قرار گرفته‌اند اگر چه سهم کوچکی از آن‌ها در ناحیه شکنج دندانهدار و ناحیه پره فرونتال در نورون‌های پیش سیناپسی قرار گرفته‌اند. گیرنده‌های آدرنرژیک β1  و β2 بیشتر در سلول‌های هرمی، آستروسیت‌ها و سلول‌های گرانولی شکنج دندانه دار یافت می‌شوند [12].
تأثیر نوراپی‌نفرین بر تحریک‌پذیری نورونی ، صرع و تشنج: تحقیقات اولیه برای بررسی تأثیر نوراپی‌نفرین بر تحریک‌پذیری نورونی ، صرع و تشنج با استفاده از تخریب هسته لوکوس سرلئوس و تکنیک‌های فارماکولوژیک طراحی شدند و بعدها ژنتیک مولکولی مدل‌های جدیدتر که با موش‌های ترنسژنیک و ناک اوت که سیگنالینگ کاتکولامین‌ها به صورت ژنتیکی دستکاری شده‌اند را برای مطالعه این مهم ارائه کرد. در بسیاری از مدل‌های حیوانی صرع و تشنج، نقش کنترل کننده نوراپی‌نفرین بر تحریک‌پذیری نشان داده شده است. Chen و همکاران در سال 1954 نشان دادند که سیستم نورآدرنرژیک فعالیت‌های تشنجی را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این پیشنهاد مبتنی بر دلایل زیر بود: 1- تخریب انتخابی نورون‌های نورآدرنرژیک با 6- هیدروکسی دوپامین (DSP4) سبب افزایش حساسیت مغز به تشنج می‌شود 2-تحریک مستقیم هسته لوکوس سرلئوس سبب افزایش رهایش نوراپی‌نفرین شده و افزایش حساسیت سیستم عصبی مرکزی به محرک‌های تشنج زا می‌شود. 3- اعمال آگونیست‌های گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک مسبب آثار ضد تشنجی در مغز می‌شود. 4- تزریق اپینفرین به تنهایی باعث کاهش حساسیت‌پذیری به تشنج می‌شود [25].
همچنین مطالعات میکروسکوپ الکترونی و نوری نشان داده‌اند که بین توزیع کاتکولامینرژیک و گاباارژیک همپوشانی وجود دارد و نورون‌های گاباارژیک در هیپوکمپ، هدف مهمی برای ورودی‌های کاتکولامینرژیکی هستند. تحریک هسته لوکوس سرلئوس سبب کاهش فعالیت خودبخودی نورون‌های هرمی هیپوکمپ و مهار فعالیت‌های تشنجی می‌شود. برمبنای این داده‌ها نقصان در نوراپی‌نفرین اندوژن مسبب ایجاد تشنج در مغز می‌شود [27-26].
یکی از راه‌های اندازه گیری فعالیت نورونی بررسی میزان fos به دنبال محرک تشنج زاست، دیده شده که به دنبال ایجاد تشنج توسط صدا، پنتیلن تترازول (PTZ)، الکترو شوک حداکثر، کاینیک اسید و پیکروتوکسین میزان بیان fos در هسته لوکوس سرلئوس افزایش می‌یابد و همچنین میزان بیان تیروزین هیدروکسیلاز (آنزیم محدود کننده سرعت ساخت نوراپی‌نفرین) و ناقل غشایی نوراپی‌نفرین پس از تشنج ناشی از کاینیک اسید و PTZ در هسته لوکوس سرلئوس افزایش می‌یابد. علاوه بر این تغییر ایجاد شده در میزان ساخت و رهایش نوراپی‌نفرین پس از تشنج، تکرار و شدت تشنجات تکرار شونده را تحت تأثیر قرار می‌دهد. در نتیجه نورون‌های نورآدرنرژیک برای تنظیم حساسیتپذیری تشنج درست در زمان دقیق و مکان دقیق شروع به شلیک می‌کنند [28].
در صورت حذف (ناک اوت شدن) ژن دوپامین بتاهیدروکسیلاز مقدار نوراپی‌نفرین کاهش می‌یابد و سبب افزایش حساسیت مغز در برابر تشنج می‌شود [29]. نور‌اپی‌نفرین بر ایجاد پتانسیل عمل، تحریکپذیری نورونی، آبشارهای داخل سلولی در نورون‌های هدف اثرات متفاوتی دارد. بخشی از تأثیر نوراپی‌نفرین بر تحریک‌پذیری نورون از طریق بلاک جریان‌های پتاسیمی وابسته به کلسیم است و در نتیجه باعث کاهش قابل ملاحظه‌ای بر ‌هایپرپلاریزاسیون متعاقب می‌شود که باعث افزایش شلیک نورونی می‌شود. از طرف دیگر از پایانه‌های نورآدرنرژیک علاوه بر نوراپی‌نفرین، نوروپپتید گالانین، نوروپپتید Y، آدنوزین نیز آزاد می‌شود که در برابر محرک‌های تشنج زا تأثیر ضدتشنجی خود را اعمال می‌کنند [31-30].
نوراپی‌نفرین در ناحیه  CA3با تأثیر بر گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک نورون‌های هرمی‌ باعث کاهش فعالیت‌های شبه صرعی می‌شود و این کار را از طریق گیرنده‌های آدرنرژیک α2A انجام می‌دهد [32]. در تحقیق دیگری که برای بررسی اثر نوراپی‌نفرین بر ناحیه CA3 هیپوکمپ انجام شد، مشاهده کردند که اثر نوراپی‌نفرین دو فازیست یعنی در غلظت پایین باعث افزایش دوره‌های انفجاری پتانسیل عمل می‌شود در حالی که در غلظت‌های بالا فرکانس دوره‌های انفجاری پتانسیل عمل را کاهش می‌داد که نشان دهنده درگیر شدن چند نوع گیرنده آدرنرژیک مختلف است. وقتی گیرنده‌های بتا آدرنرژیک مسدود می‌شدند افزایش غلظت نوراپی‌نفرین به طور تک فازی باعث کاهش فعالیت شبه صرعی می‌شود. در این مطالعه نشان دادند که به دنبال ایجاد فعالیت شبه صرعی (با حذف اثر مهاری سیستم گاباارژیک)، نوراپی‌نفرین از طریق گیرنده‌های بتا آدرنرژیک دارای اثر تحریکی بر فعالیت شبه صرعی ناحیه CA3 هیپوکمپ است در حالی که با واسطه گری گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا دو باعث اثر مهاری بر فعالیت شبه صرعی ناحیه CA3 هیپوکمپ می‌باشد [34-33]. همچنین Simon نشان داد که بعد از وقوع تشنج میزان غلظت پلاسمایی نورااپی نفرین افزایش پیدا می‌کند [35]. اینترنورون‌ها همه انواع گیرنده‌های آدرنرژیک به جز گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا دو را دارا می‌باشد. حضور گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا یک در اینترنورون‌ها احتمالاً مسئول اثر ضد صرعی نوراپی‌نفرین است. اعمال آگونیست‌های گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک با مهار جریان نشتی پتاسیم سبب دپلاریزه شدن اینترنورون‌های هیپوکمپ می‌شود [36]. در هیپوکمپ، قشرانتوراینال و قشر پره فرونتال نیزگیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک دامنه و فرکانس IPSP را افزایش می‌دهند [38-37].
دیده شده که فعالیت گیرنده‌های آدرنرژیک α1A منجر به افزایش تون مهاری در ناحیه CA1 هیپوکمپ می‌شود. زیرا فعال شدن این گیرنده‌ها شلیک پتانسیل عمل در اینترنورون‌های ناحیه CA1  را افزایش می‌دهد. در ناحیه CA1 فعال شدن گیرنده‌های α1A آدرنرژیک  با افزایش رهایش گابا و سوماتواستاتین از اینترنورون‌های پیش سیناپسی سبب کاهش تحریک‌پذیری نورون‌های هرمی‌ ناحیه CA1 هیپوکمپ می‌شود. آگونیست‌های گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا یک به طور وابسته به غلظت باعث افزایش فرکانس پتانسیل عمل در اینترنورون‌های ناحیه CA1 هیپوکمپ می‌شوند [39]. اثرات متفاوتی از زیرواحد‌های رسپتور آدرنژیک در تشنج مشاهده شده است. گیرنده‌های آدرنرژیک α1A اثرات ضد تشنجی خود را از طریق افزایش فعالیت GABA، نقش محافظتی از اینترنورون‌ها و باعث افزایش نوروژنز در مغز می‌شوند. همچنین گیرنده‌های آدرنرژیک α1B اثرات Proconvulsant از طریق اختلال در نسبت فعالیت NMDA/GABAA و نورودژرنراتیو اعمال می‌کند. مطالعات نشان داده‌اند که فعالیت گیرنده‌های آدرنژیک 2α بیشتر از طریق α2A و α2C اثرات ضد تشنجی دارد و مکانیسم‌های احتمالی آن جلوگیری از رهایش نوراپی‌نفرین از پایانه پیش سیناپسی، افزایش خارهای دندریتی با اثر بر گیرنده α2A ، کاهش نوروژنر و کاهش انتقال گلوتامات است. مطالعات دیگری اثرات تشنجی زایی و Proconvulsant بتا آدرنژیک را نشان داده‌اند که از طریق تسهیل در انتشار نوراپی‌نفرین، جلوگیری از همزمانی نوسانات تالاموس، فعال شدن گیرنده‌های NMDA، کاهش فضای خارج سلولی و افزایش نوروژنز اعمال می‌کنند [40].
اثرات دیگر گیرنده‌های آدرنرژیک که می‌تواند اثرات ضد تشنجی داشته باشد از جمله در قشر پره فرونتال وقتی گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا دو توسط نوراپی‌نفرین فعال شوند، با کاهش cAMP باعث بسته شدن کانال‌های hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels) HCN (  می‌شود که با بسته شدن این کانال‌ها آستانه ایجاد پتانسیل عمل کاسته شده و پیوستگی ارتباطات نورونی در این قشر افزایش می‌یابد که به نوبه خود بر حافظه فضایی کاری تأثیر گذار خواهد بود. در مجموع اثرات تحریکی نوراپی‌نفرین از طریق تنظیم کانال‌های پتاسیمی وابسته به کلسیم،HCN و افزایش حمل و نقل کانال‌های AMPA است [41].
نوراپی‌نفرین از طریق گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک باعث کاهش رهایش گلوتامات می‌شود. فعال شدن زیر واحد γβ گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا دو باعث کاهش ورود کلسیم از کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ (Cav2.2, N-type calcium channels) شده و رهایش نوروترنسمیترهای تحریکی را محدود می‌کند، و از طرف دیگر گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک تا حدی جلوی اثر گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک را گرفته و از کاهش رهایش نوروترنسمیتر پیشگیری می‌کنند [42]. گیرنده‌های بتا آدرنرژیک نیز با تأثیر بر کانال‌های کلسیمی‌نوع L سبب افزایش رهاش گلوتامات می‌شوند [43]. فعالیت گیرنده‌های بتا در نورون پس سیناپسی نیز باعث افزایش جریان GABA در نورون پس سیناپسی می‌شود. در مجموع نوراپی‌نفرین از طریق گیرنده‌های مختلف هم رهایش نوروترنسمیتر را محدود می‌کند هم حساسیت به سیگنالینگ مهاری را افزایش می‌دهد و به این صورت باعث کاهش فعالیت قشر می‌شود [45-44].
در مطالعه‌ای با ثبت پتانسیل‌های داخل سلولی سلول‌های هرمی‌ ناحیه CA1 هیپوکمپ پی بردند که نوراپی‌نفرین باعث کاهش IPSP می‌شود که این کاهش چشمگیر و قابل مشاهده هست و وقتی IPSP کاهش پیدا کند EPSP‌ها بزرگتر شده و شلیک نورونی پتانسیل عمل افزایش می‌یابد [46].
نقش سیستم آدرنرژیک بر شکل‌پذیری سیناپسی در سیستم عصبی مرکزی: تمام نقش‌هایی که تا اینجا در مورد نوراپی‌نفرین گفته شد، به اثرات کوتاه مدت آن اشاره داشتند در حالی که تأثیر نوراپی‌نفرین بر مغز دارای اثرات طولانی مدت نیز می‌باشد. شواهد زیادی نشان داده‌اند که نوراپی‌نفرین نقش بسیار مهمی‌ در تنظیم شکل‌پذیری سیناپسی دارد. این گیرنده‌ها هم تقویت و هم تضعیف بلند مدت را تحت تأثیر قرار می‌دهند، اما اثرات متفاوتی از نقش آن‌ها در شکل‌پذیری سیناپسی گزارش شده است. فعال شدن گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک عمدتاً سبب القای LTD می‌شود، اما مطالعات محدودی نشان داده‌اند که فعال شدن این گیرنده‌ها ممکن است سبب ایجاد LTP گردد. این گیرنده‌ها بر کانال‌های پتاسیمی نیز اثر مهاری دارند اما فعالیت پمپ سدیم پتاسیم ATP آز و گیرنده‌های NMDA را افزایش می‌دهند. Kirkwood و همکاران مشاهده کردند که اعمال نوراپی‌نفرین بر روی برش‌های تهیه شده از قشر بینایی باعث القای LTD می­شود که این اثر با مهار کردن گیرنده‌های آلفا یک از بین می‌رود. آن‌ها پیشنهاد کردند که مکانیسم‌های وابسته به گیرنده‌های NMDA و AMPA در این فرآیند نقش دارند [47]. McElligott و همکارش نیز نشان دادند که فعال کردن گیرنده‌های α1 با استفاده از آگونیست اختصاصی سبب القای LTD در برش‌های تهیه شده ازbed nucleus of the stria terminalis (BNTS) می‌شود و و این اثر با فعال شدن کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ نوع L صورت می‌پذیرد. [48]. مطالعات دیگری نشان داده‌اند که در ناحیه هیپوکمپ نیز اعمال نوراپی‌نفرین سبب ایجاد LTD در سیناپس‏های میان ناحیه CA3 و ناحیه CA1 می‌گردد و فعالیت پروتیین کینازهای خانواده src و پروتیین کیناز ERK (Extracellular Signal-Regulated Protein Kinase) در این فرآیند نقش بارزی دارند. اثر نوراپی‌نفرین در القای LTD در ناحیه قشر پره فرونتال نیز اثبات شده است که با دخالت گیرنده‌های AMPA و پروتیین کینازهای ERK‏ 1 و 2 انجام می‌گیرد [53-49]. در مورد اثر فعال شدن گیرنده‌های α1 بر LTP هم اثرات تسهیلی و هم اثرات مهاری گزارش شده است. با وجود این که گزارش شده است فعال شدن این گیرنده‌ها یادگیری فضایی را تسهیل می‌کند [54]، اما باعث مهار LTP در ناحیه CA1 هیپوکمپ نیز می‌گردد [55].
در مورد اثر فعال شدن گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک بر شکل‌پذیری سیناپسی طولانی مدت، همانند گیرنده‌های آلفا یک، اثرات متناقضی گزارش شده است. فعالیت گیرنده‌های آلفا دو در ناحیه قشر پس سری باعث کاهش میزان LTP از طریق فعالیت cAMP می‌شود [56]. Lim و همکاران در ناحیه هیپوکمپ و قشر پره فرونتال نیز اثر مشابهی را مشاهده نمودند و پیشنهاد کردند که این عمل احتمالاً با واسطه تغییر در میزان کلسیم و cAMP داخل سلولی به انجام می‌رسد [57]. Takamatsu و همکاران نشان دادن که اعمال آگونیست اختصاصی گیرنده‌های آلفا دو، Dexmedetomidine، آلفاسبب کاهش LTP در ناحیه CA1 هیپوکمپ می‌گردد. در مطالعه دیگری Li و همکاران گزارش کردند که گیرنده‏های آلفا دو پیش سیناپسی با مهار کانال‌های HCN رهایش گلوتامات را در ناحیه CA1 هیپوکمپ کاهش داده و از این طریق سبب کاهش میزان LTP در ناحیه CA1 در پاسخ به اعمال HFS به مسیر شافر جانبی می‌شوند [59]. DeBock و همکاران نشان دادند که اعمال نور اپی نفرین سبب مهار القاء LTP و LTD در ناحیه قاعده‌ای جانبی آمیگدال می‌گردد. آنها نشان دادند که نور اپی نفرین این اثر خود را از طریق گیرنده‌های آلفا دو پیش سیناپسی و فعال کردن مسیر پیام رسانی وابسته به پروتیین‌های جی نوع i/o اعمال می‌کند و باعث مهار کانال‏های کلسیمی نوع N و افزایش فعالیت کانال‌های پتاسیمی‌ یکسو کننده به سمت داخل (inward rectifier potassium channels) در پایانه پیش سیناپسی می‌گردد [60]. به طور کلی می‌توان گفت گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا 2 از طریق کاهش cAMP باعث کاهش تحریک‌پذیری نورونی شده و در تنظیم هموستازی و حفاظت نورونی نسبت به تنظیم شکل‌پذیری سیناپسی نقش پررنگ‌تری دارد. همچنین این گیرنده‌ها اثر مهاری بر کانال‌های پتاسیمی‌دارند ولی در مقابل، جریان‌هایIh  و عملکرد کانال‌های کلسیمی‌ وابسته به ولتاژ را تقویت می‌کنند.
برخلاف آنچه که در مورد گیرنده‌های آلفا آدرنرژیک گفته شد، فعال شدن گیرنده‌های بتا موجب افزایش تحریک‌پذیری نورونی و افزایش میزان LTP می‌شود. این گیرنده‌ها شکل‌پذیری سیناپسی طولانی مدت را قویاً، به صورت وابسته به فعالیت، تنظیم می‌کنند. Thomas و همکاران نشان دادند که اعمال تحریکات الکتریکی با فرکانس 5 هرتز به مدت 3 دقیقه که به تنهایی قادر به القاء LTP نمی‌باشد، در حضور آگونیست‌های اختصاصی گیرنده‌های بتا آدرنرژیک LTP را در سیناپس‏های میان مسیر شافر جانبی و ناحیه CA1 هیپوکمپ ایجاد می‌کند. آنها پیشنهاد کردند که گیرنده‌های بتا آدرنرژیک موجب فعال کردن پروتیین کیناز A می‌شود و این آنزیم فعالیت پروتیین فسفاتازهایی که با القای LTP مخالفت می‌کنند را تعدیل کرده و القاء LTP را تسهیل می‌کند [61]. اثر تسهیلی فعال شدن گیرنده‌های بتا آدرنرژیک در القاء LTP در ناحیه CA3 هیپوکمپ در پاسخ به تحریک فیبرهای خزه‌ای شکنج دندانه‌ای نیز گزارش شده است [62]. در این زمینه Huang  و همکارش مشاهده کردند که تجویز ایزوپروترنول (isoproterenol) آگونیست غیراختصاصی گیرنده‌های بتا آدرنرژیک از طریق مکانیسم‌های پیش سیناپسی و با فعال کردن مسیر پیام رسانی وابسته به افزایش cAMP و فعال کردن پروتیین کیناز A، القاء هم LTP اولیه (early LTP) و هم LTP تأخیری (late LTP ) را تسهیل می‌کند.  مشاهده شده است که فعال شدن این گیرنده‌ها سبب مهار  کانال‌های پتاسیمی و فعال کردن کانال‌های کلسیمی‌وابسته به ولتاژ و همچنین کانال‌های HCN  می‌شود و اثر تنظیمی‌خود بر شکل‌پذیری سیناپسی را ممکن است از طریق اثر بر فعالیت این کانال‌ها اعمال نماید.
درجدول 1 نتایج مطالعاتی که نقش گیرنده‌های آدرنرژیک بر انواع شکل‌پذیری سیناپسی را در نواحی مختلف مغزی بررسی نموده‌اند به طور خلاصه آورده شده است.
 

 
جدول 1- مروری بر تأثیر گیرنده‌های آلفا و بتا آدرنرژیک بر شکل‌پذیری سیناپسی در مطالعات قبلی
Receptor Brain area Kind of synaptic plasticity Effect Mechanism of action References
α1 Vision Cortex LTD Induction NMDAR dependent [47]
α1 Bed nucleus of the stria terminalis LTD L-Type VGCCs [48]
α1 CA3-CA1 LTD Induction NMDAR and IP3 Src family of tyrosine kinase ERK [49, 50]
α1 Raphe nucleus LTD Induction CB1 receptor [51]
α1 Visual cortex LTD Induction NMDA,AMPA [52]
α1 Prefrontal cortex LTD Induction ERK1/2
AMPA receptors
[53]
α1 CA1 LTP Inhibition   [55]
α1 CA1 LTP Facilitates spatial learning   [54, 63]
α2 Occipital cortex LTP cAMP [56]
α2 Basolateral amygdala LTP Inhibition N- or P/Q-type Ca2+channels [60]
α2 Hippocampus-PFC LTP Ca2+, cAMP [57]
α2 CA1 LTP Partially block PKA [58]
α2 Sc – CA1 LTP Inhibition HCN channel [59]
α2 Basolateral amygdala LTD Inhibition N-type Ca2+channels
Gi/o-protein
inwardly-rectifying K+ channels
[60]
β CA1 LTP Induction PKA [61]
β Dentate gyrus LTP Induction PKA, ERK [64]
β Mossy fiber- CA3 LTP Induction NMDAR, PKA [62]
 
LTD:  تضعیف طولانی مدت؛ NMDAR: گیرنده N متیل-D- آسپارتات؛ VGCC: کانال کلیسمی‌حساس به ولتاژ؛IP3: اینوزیتول 3 فسفات؛ CB1 receptor:گیرنده کانابینوییدی1؛ ERK: ;کیناز تنظیم شونده توسط سیگنال خارج سلولی؛LTP: تقویت طولانی مدت؛ PKA: پروتیین کیناز A؛ PFC: قشر پیش پیشانی؛ HCN channel: کانال حساس به نوکلئوتیدهای حلقوی و هیپرپلاریزاسیون 
 
 
نتیجهگیری
مطالعات مختلف حاکی از اثرات ضد و نقیض گیرنده‌های آدرنرژیک بر تحریک‌پذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی هستند. به نظر می­رسد به طور کلی در حالت تشنج، گیرنده‌های آلفا یک و آلفا دو سطح تحریک‌پذیری نورونی را کاهش می‌دهند. گیرنده‌های آلفا 1A، عمدتاً از طریق عمل بر اینترنورون‌های مهاری و افزایش فعالیت گاباارژیک و نیز افزایش نوروژنز در این اینترنورون‌ها مسئول اصلی عملکرد گیرنده‌های آلفا یک در کاهش تحریک‌پذیری نورونی هستند در حالی که گیرنده‌های آلفا 1B با افزایش رهایش گلوتامات می‌توانند منجر به افزایش تحریک‌پذیری شوند. اما برآیند اثر فعالیت گیرنده‌های  آلفا یک، کاهش تحریک‌پذیری در شرایط تشنجی است. در همین راستا مشاهده شده است که فعالیت گیرنده‌های آلفا عمدتاً باعث القاء تضعیف طولانی مدت در سیناپس‌ها می‌شود، هرچند در مواردی محدود باعث افزایش تقویت سیناپسی نیز شده‌اند که مکانیسم آن به درستی مشخص نیست. از طرف دیگر، گیرنده‌های بتا آدرنرژیک با افزایش رهایش گلوتامات و افزایش نوروژنز سبب افزایش تحریک‌پذیری نورونی و القاء تقویت طولانی مدت در سیناپس‌های مغزی می‌شوند. با این حال نقش گیرنده‌های آدرنرژیک در تغییرات ناشی از تشنج در شکل‌پذیری سیناپسی هنوز به درستی شناخته نشده است و در تحقیقات بعدی بیشتر به آن‌ها توجه شود.
 
 
 
 
References
 
 
  1. Aston-Jones G, Cohen JD. AN INTEGRATIVE THEORY OF LOCUS COERULEUS-NOREPINEPHRINE FUNCTION: Adaptive Gain and Optimal Performance. Annu Rev Neurosci 2005; 28(1): 403–50.
  2. Foote SL, Bloom FE, Aston-Jones G. Nucleus locus ceruleus: new evidence of anatomical and physiological specificity. Physiological Reviews 1983; 63(3): 844–914.
  3. Foote SL, Berridge CW. New developments and future directions in understanding locus coeruleus - Norepinephrine (LC-NE) function. Brain Res 2018.
  4. España RA, Schmeichel BE, Berridge CW. Norepinephrine at the nexus of arousal, motivation and relapse. Brain Res 2016; 1641(Pt B): 207–16.
  5. Tully K, Bolshakov VY. Emotional enhancement of memory: how norepinephrine enables synaptic plasticity. Molecular Brain 2010; 3(1): 15.
  6.  Kryukov KA, Kim KK, Magazanik LG, Zaitsev AV. Status epilepticus alters hippocampal long-term synaptic potentiation in a rat lithium-pilocarpine model. Neuroreport 2016; 27(16): 1191–5.
  7. Esmaeilpour K, Sheibani V, Shabani M, Mirnajafi-Zadeh J. Low frequency electrical stimulation has time dependent improving effect on kindling-induced impairment in long-term potentiation in rats. Brain Res 2017; 1668: 20–7.
  8. Zhang H, Zhao H, Feng H-J. Atomoxetine, a norepinephrine reuptake inhibitor, reduces seizure-induced respiratory arrest. Epilepsy Behav 2017; 73:6–9.
  9.  Jobe Pc, Picchioni Al, Chin L. Role of brain norepinephrine in audiogenic seizure in the rat. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1973; 184(1): 1–10.
  10.  Svob Strac D, Pivac N, Smolders IJ, Fogel WA, Deurwaerdere P de, Di Giovanni G. Monoaminergic mechanisms in epilepsy may offer innovative therapeutic opportunity for monoaminergic multi-target drugs. Frontiers in Neuroscience 2016; 10: 492.
  11.  McNamara RK, Routtenberg A. NMDA receptor blockade prevents kainate induction of protein F1/GAP-43 mRNA in hippocampal granule cells and subsequent mossy fiber sprouting in the rat. Molecular Brain research 1995; 33(1): 22–8.
  12. Marzo A, Bai J, Otani S. Neuroplasticity regulation by noradrenaline in mammalian brain. Current Neuropharmacology 2009; 7(4): 286-95.
  13.  Ramos BP, Arnsten AFT. Adrenergic pharmacology and cognition: focus on the prefrontal cortex. Pharmacology & Therapeutics 2007; 113(3): 523–36.
  14. Jones LS, Gauger LL, Davis JN. Anatomy of brain alpha1‐adrenergic receptors: In vitro autoradiography with [125I]‐heat. Journal of Comparative Neurology 1985; 231(2): 190-208.
  15.  Palacios JM, Hoyer D, Cortes R. α1-Adrenoceptors in the mammalian brain: similar pharmacology but different distribution in rodents and primates. Brain Res 1987; 419(1-2): 65–75.
  16.  Tanaka C, Nishizuka Y. The protein kinase C family for neuronal signaling. Annual Review of Neuroscience. 1994; 17(1): 551–67.
  17. Jiao X, Gonzalez-Cabrera PJ, Xiao L, Bradley ME, Abel PW, Jeffries WB. Tonic inhibitory role for cAMP in alpha (1a)-adrenergic receptor coupling to extracellular signal-regulated kinases 1/2. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303(1): 247–56.
  18.  Scheinin M, Lomasney JW, Hayden-Hixson DM, Schambra UB, Caron MG, Lefkowitz RJ et al. Distribution of alpha 2-adrenergic receptor subtype gene expression in rat brain. Brain Res Mol Brain Res 1994; 21(1-2): 133–49.
  19.  Nicholas AP, Pieribone V, Hökfelt T. Distributions of mRNAs for alpha-2 adrenergic receptor subtypes in rat brain: an in situ hybridization study. J Comp Neurol 1993; 328(4): 575–94.
  20.  Carr DB, Andrews GD, Glen WB, Lavin A. alpha2-Noradrenergic receptors activation enhances excitability and synaptic integration in rat prefrontal cortex pyramidal neurons via inhibition of HCN currents. J Physiol (Lond ). 2007; 584(Pt 2): 437–50.
  21.  Talaia C, Queiroz G, Pinheiro H, Moura D, Gonçalves J. Involvement of G-protein βγ subunits on the influence of inhibitory α2-autoreceptors on the angiotensin AT1-receptor modulation of noradrenaline release in the rat vas deferens. Neurochem Int 2006; 49(7): 698–707.
  22.  Rainbow TC, Parsons B, Wolfe BB. Quantitative autoradiography of beta 1-and beta 2-adrenergic receptors in rat brain. Proceedings of the National Academy of Sciences 1984; 81(5): 1585–9.
  23.  Hagena H, Hansen N, Manahan-Vaughan D. β-adrenergic control of hippocampal function: subserving the choreography of synaptic information storage and memory. Cerebral Cortex 2016; 26(4): 1349–64.
  24.  Dawson TM, Arriza JL, Jaworsky DE, Borisy FF, Attramadal H, Lefkowitz RJ et al. Beta-adrenergic receptor kinase-2 and beta-arrestin-2 as mediators of odorant-induced desensitization. Science 1993; 259(5096): 825–9.
  25.  Chen G, Ensor CR, Bohner B. A facilitation action of reserpine on the central nervous system. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1954; 86(3): 507–10.
  26.  Weinshenker D, Szot P. The role of catecholamines in seizure susceptibility: New results using genetically engineered mice. Pharmacology & Therapeutics 2002; 94(3): 213–33.
  27.  Umbriaco D, Garcia S, Beaulieu C, Descarries L. Relational features of acetylcholine, noradrenaline, serotonin and GABA axon terminals in the stratum radiatum of adult rat hippocampus (CA1). Hippocampus 1995; 5(6): 605–20.
  28.  Silveira DC, Liu Z, LaCalle S de, Lu J, Klein P, Holmes GL et al. Activation of the locus coeruleus after amygdaloid kindling. Epilepsia 1998; 39(12): 1261–4.
  29.  Janumpalli S, Butler LS, MacMillan LB, Limbird LE, McNamara JO. A point mutation (D79N) of the α2A adrenergic receptor abolishes the antiepileptogenic action of endogenous norepinephrine. Journal of Neuroscience 1998; 18(6): 2004–8.
  30.  Murray TF, Sylvester D, Schultz CS, Szot P. Purinergic modulation of the seizure threshold for pentylenetetrazol in the rat. Neuropharmacology 1985; 24(8): 761–6.
  31.  Mazarati AM, Liu H, Soomets U, Sankar R, Shin D, Katsumori H et al. Galanin modulation of seizures and seizure modulation of hippocampal galanin in animal models of status epilepticus. Journal of Neuroscience 1998; 18(23): 10070–7.
  32.  Jurgens CWD, Hammad HM, Lichter JA, Boese SJ, Nelson BW, Goldenstein BL et al. α2A Adrenergic receptor activation inhibits epileptiform activity in the rat hippocampal CA3 region. Molecular Pharmacology 2007.
  33.  Scanziani M, Gahwiler BH, Thompson SM. Presynaptic inhibition of excitatory synaptic transmission mediated by alpha adrenergic receptors in area CA3 of the rat hippocampus in vitro. Journal of Neuroscience 1993; 13(12): 5393–401.
  34.  Li C-j, Zhou M, Li H-g, Lv Q, Xu X-l, Guo L-j. Clonidine suppresses the induction of long-term potentiation by inhibiting HCN channels at the Schaffer collateral–CA1 synapse in anesthetized adult rats. Cellular and Molecular Neurobiology 2013; 33(8): 1075–86.
  35.  Simon RP, Aminoff MJ, Benowitz NL. Changes in plasma catecholamines after tonic-clonic seizures. Neurology 1984; 34(2): 255–7.
  36.  Hillman KL, Lei S, van Doze A, Porter JE. Alpha-1A adrenergic receptor activation increases inhibitory tone in CA1 hippocampus. Epilepsy Res 2009; 84(2-3): 97–109.
  37.  Lei S, Deng P-Y, Porter JE, Shin H-S. Adrenergic facilitation of GABAergic transmission in rat entorhinal cortex. J Neurophysiol 2007; 98(5): 2868–77.
  38.  Kawaguchi Y, Shindou T. Noradrenergic excitation and inhibition of GABAergic cell types in rat frontal cortex. Journal of Neuroscience 1998; 18(17): 6963–76.
  39.  Bergles DE, van Doze A, Madison DV, Smith SJ. Excitatory actions of norepinephrine on multiple classes of hippocampal CA1 interneurons. Journal of Neuroscience 1996; 16(2): 572–85.
  40.  Ghasemi M, Mehranfard N. Mechanisms underlying anticonvulsant and proconvulsant actions of norepinephrine. Neuropharmacology 2018; 137: 297–308.
  41.  Wang M, Ramos BP, Paspalas CD, Shu Y, Simen A, Duque A et al. α2A-adrenoceptors strengthen working memory networks by inhibiting cAMP-HCN channel signaling in prefrontal cortex. Cell 2007; 129(2): 397–410.
  42.  Chiu K-M, Lin T-Y, Lu C-W, Wang S-J. Inhibitory effect of glutamate release from rat cerebrocortical nerve terminals by α2 adrenoceptor agonist dexmedetomidine. European Journal of Pharmacology 2011; 670(1): 137–47.
  43.  Kato N. Mechanisms of beta-adrenergic facilitation of LTP in rat visual cortex. Neuroreport 1993; 4(9): 1087–90.
  44.  Salgado H, Trevino M, Atzori M. Layer-and area-specific actions of norepinephrine on cortical synaptic transmission. Brain Res 2016; 1641:163–76.
  45.  Waterhouse BD, Moises HC, Yeh HH, Woodward DJ. Norepinephrine enhancement of inhibitory synaptic mechanisms in cerebellum and cerebral cortex: mediation by beta adrenergic receptors. J Pharmacol and Experimen Therapeutics 1982; 221(2): 495–506.
  46.  Madison DV, Nicoll RA. Norepinephrine decreases synaptic inhibition in the rat hippocampus. Brain Res 1988; 442(1): 131–8.
  47.  Kirkwood A, Rozas C, Kirkwood J, Perez F, Bear MF. Modulation of Long-Term Synaptic Depression in Visual Cortex by Acetylcholine and Norepinephrine. J Neurosci 1999; 19(5): 1599-609.
  48.  McElligott ZA, Winder DG. Alpha1-adrenergic receptor-induced heterosynaptic long-term depression in the bed nucleus of the stria terminalis is disrupted in mouse models of affective disorders. Neuropsycho_ pharmacology 2008; 33(10): 2313–23.
  49.  Scheiderer CL, Dobrunz LE, McMahon LL. Novel form of long-term synaptic depression in rat hippocampus induced by activation of alpha 1 adrenergic receptors. J Neurophysiol 2004; 91(2): 1071–7.
  50.  Scheiderer CL, Smith CC, McCutchen E, McCoy PA, Thacker EE, Kolasa K et al. Coactivation of M(1) muscarinic and alpha1 adrenergic receptors stimulates extracellular signal-regulated protein kinase and induces long-term depression at CA3-CA1 synapses in rat hippocampus. J Neurosci 2008; 28(20): 5350–8.
  51.  Haj-Dahmane S, Shen R-Y. Chronic stress impairs α1-adrenoceptor-induced endocannabinoid-dependent synaptic plasticity in the dorsal raphe nucleus. J Neurosci 2014; 34(44): 14560–70.
  52.  Huang S, Treviño M, He K, Ardiles A, Pasquale Rd, Guo Y et al. Pull-push neuromodulation of LTP and LTD enables bidirectional experience-induced synaptic scaling in visual cortex. Neuron 2012; 73(3): 497–510.
  53.  Bhardwaj SK, Ryan RT, Wong TP, Srivastava LK. Loss of dysbindin-1, a risk gene for schizophrenia, leads to impaired group 1 metabotropic glutamate receptor function in mice. Frontiers in Behavioral Neuroscience 2015; 9: 72.
  54.  Puumala T, Greijus S, Narinen K, Haapalinna A, Riekkinen Sr P, Sirviö J. Stimulation of alpha-1 adrenergic receptors facilitates spatial learning in rats. European Neuropsychopharmacology 1998; 8(1): 17–26.
  55.  Tachibana K, Matsumoto M, Togashi H, Kojima T, Morimoto Y, Kemmotsu O et al. Milnacipran, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, suppresses long-term potentiation in the rat hippocampal CA1 field via 5-HT1A receptors and alpha 1-adrenoceptors. Neurosci Lett 2004; 357(2):91–4.
  56.  Mondaca M, Hernández A, Pérez H, Valladares L, Sierralta W, Fernández V et al. Alpha2-adrenoceptor modulation of long-term potentiation elicited in vivo in rat occipital cortex. Brain Res 2004; 1021(2): 292–6.
  57.  Lim EP, Tan CH, Jay TM, Dawe GS. Locus coeruleus stimulation and noradrenergic modulation of hippocampo-prefrontal cortex long-term potentiation. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13(9): 1219–31.
  58.  Takamatsu I, Iwase A, Ozaki M, Kazama T, Wada K, Sekiguchi M. Dexmedetomidine reduces long-term potentiation in mouse hippocampus. Anesthesiology 2008; 108(1): 94–102.
  59.  Li C-j, Zhou M, Li H-g, Lv Q, Xu X-l, Guo L-j. Clonidine suppresses the induction of long-term potentiation by inhibiting HCN channels at the Schaffer collateral-CA1 synapse in anesthetized adult rats. Cellular and Molecular Neurobiology 2013; 33(8): 1075–86.
  60.  DeBock F, Kurz J, Azad SC, Parsons CG, Hapfelmeier G, Zieglgänsberger W et al. Alpha2-adrenoreceptor activation inhibits LTP and LTD in the basolateral amygdala: involvement of Gi/o-protein-mediated modulation of Ca2+-channels and inwardly rectifying K+-channels in LTD. Eur J Neurosci 2003; 17(7): 1411–24.
  61.  Thomas MJ, Moody TD, Makhinson M, O'Dell TJ. Activity-Dependent β-Adrenergic Modulation of Low Frequency Stimulation Induced LTP in the Hippocampal CA1 Region. Neuron 1996; 17(3): 475–82.
  62.   Huang Y-Y, Kandel ER. Modulation of Both the Early and the Late Phase of Mossy Fiber LTP by the
    Activation of β-Adrenergic Receptors. Neuron. 1996; 16(3): 611–7.
  63.  Wong EH, Knight AR, Woodruff GN. 3HMK-801 labels a site on the N-methyl-D-aspartate receptor channel complex in rat brain membranes. J Neurochem 1988; 50(1): 274–81.
  64.  O'Dell TJ, Connor SA, Guglietta R, Nguyen PV. β-Adrenergic receptor signaling and modulation of long-term potentiation in the mammalian hippocampus. Learn Mem 2015; 22(9): 461–71.


 
The Role [j1] of Adrenergic Receptors on Neural Excitability and Synaptic Plasticity: A Narrative Review
 
N. Ahmadirad[7], M. Zare[8], M. Janahmadi[9], Y. Fathollahi[10], A. Shojaei[11], S. J. Mirnajafi-Zadeh[12]
 
 
 
Received: 15/05/2019  Sent for Revision: 25/05/2019 Received Revised Manuscript: 06/07/2019 Accepted:  07/07/2019
 
Adrenergic receptors have an important role in neural excitability and synaptic plasticity. Despite a lot of studies on these receptors, their exact role in brain disorders accompanied with hyperexcitability has not been determined. There are also controversies on their role in synaptic plasticity. In this review article, the important studies done in this regard have been reviewed to achieve a good summary of the effects of these receptors on neuronal excitability and synaptic plasticity. Despite the controversial results that have been reported in previous studies, it seems that alpha-1 and alpha-2 receptors decrease the neuronal excitability during seizure. Alpha 1A receptors, by acting on inhibitory interaneurons and increasing the GABAergic activity, are primarily responsible for the inhibitory function of alpha-1 receptors in reducing neuronal excitability, while beta-1 receptors may increase the excitability by increasing glutamate release. Moreover, alpha-1 receptor activity mostly induces long-term weakening in synapses. On the other hand, beta-adrenergic receptors increase the neuronal excitability and induce long-term potentiation through increasing both the glutamate release and the neurogenesis.
Key words: Alpha-adrenergic receptor, Beta-adrenergic receptor, Seizure, Neural excitability, Synaptic plasticity
 
Funding: This research hasn’t been funded.
Conflict of interest: None declared.
Ethical approval: None declared.
 
How to cite this article: Ahmadirad N, Zare M, Janahmadi M, Fathollahi Y, Shojaei A, Mirnajafi-Zadeh S J. The Role of Adrenergic Receptors on Neural Excitability and Synaptic Plasticity: A Narrative Review. J Rafsanjan Univ Med Sci 2020; 18 (10): 1049-64. [Farsi]
 
 
[1]- دانشجو دکتری فیزیولوژی، گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران،
[2]- دانشجو ارشد فیزیولوژی، گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران
[3]- استاد گروه فیزیولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران  
[4]- استاد گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران
[5]- استادیار گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران
[6]- (نویسنده مسئول) استاد گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران
تلفن: 82883865-021؛ نمابر: 82884528-021؛ پست الکترونیکی: mirnajaf@modares.ac.ir
 
[7]- PhD Student, Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran, ORCID: 0000-0001-9853-8180
[8]- MSc in Physiology, Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran,ORCID: 0000-0001-9181-9203
[9]- Prof., Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran, ORCID: 0000-0002-7242-3964
[10]- Prof., Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran, ORCID: 0000-0002-3695-4805
[11]- Assistant Prof., Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran,ORCID: 0000-0002-3695-4805
[12]- Prof., Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran, ORCID: 0000-0003-3946-9052
(Corresponding Author) Tel: (021) 82883865, Fax: (021) 82884528, E-mail: mirnajaf@modares.ac.ir

 [j1]سربرگ اضافه گردد.
مقاله مروری
مجله دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان
دوره 18، دی 1398، 1064-1049
 
 
نقش سیستم آدرنرژیک در تحریک‌پذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی:
 یک مرور روایی
 
 
 
 
 
نوشین احمدیراد[1]، میثم زارع[2]، مهیار جاناحمدی[3]، یعقوب فتحالهی[4]، امیر شجاعی[5]، سید جواد میرنجفیزاده[6]
 
دریافت مقاله: 25/2/98   ارسال مقاله به نویسنده جهت اصلاح: 4/3/98      دریافت اصلاحیه از نویسنده: 15/4/98         پذیرش مقاله: 16/4/98
 
 
 

چکیده
گیرنده‌های آدرنرژیک نقش مهمی‌در تحریک‌پذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی دارند. علیرغم مطالعات زیادی که در این زمینه صورت گرفته است، هنوز نقش دقیق آن‌ها در اختلالات  مغزی که با افزایش تحریکپذیری همراه هستند، به درستی مشخص نشده است و در مورد تأثیر آن‌ها بر شکل‌پذیری سیناپسی نیز گزارش‌های ضد و نقیضی وجود دارد. در این مقاله مروری مطالعات مهمی‌که تاکنون در این زمینه انجام شده، بررسی شده است تا بتوان به جمعبندی مناسبی در زمینه اثرات این گیرنده‌ها بر تحریکپذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی دست یافت. با وجود نتایج ضد و نقیضی که در مطالعات گذشته وجود دارد، به نظر می­رسد در حالت تشنج، گیرنده‌های آلفا-یک و آلفا دو سطح تحریک‌پذیری نورونی را کاهش می‌دهند. گیرنده‌های آلفا-1A، از طریق عمل بر اینترنورون‌های مهاری و افزایش فعالیت گاباارژیک مسئول اصلی عملکرد گیرنده‌های آلفا-یک در کاهش تحریکپذیری نورونی هستند، در حالی که گیرنده‌های بتا-یک با افزایش رهایش گلوتامات می‌توانند منجر به افزایش تحریکپذیری شوند. به علاوه، فعالیت گیرنده‌های آلفا عمدتاً باعث القاء تضعیف طولانی مدت در سیناپس‌ها می‌شود. از طرف دیگر، گیرنده‌های بتا آدرنرژیک با افزایش رهایش گلوتامات و افزایش نوروژنز سبب افزایش تحریکپذیری نورونی و القاء تقویت طولانی مدت در سیناپس‌های مغزی می‌شوند.
واژه‌های کلیدی: گیرنده آلفا آدرنرژیک، گیرنده بتا آدرنرژیک، تشنج، تحریک‌پذیری نورونی، شکل‌پذیری سیناپسی
 
 
 
مقدمه
نورومودولاتورها مواد شیمیایی هستند که بدون تحریک مستقیم سیناپس سبب تغییر پاسخ نورون‌ها می‌شوند. از جمله مهمترین نورومودولاتورهای مهم مغز نوراپی‌نفرین می‌باشد که توسط هسته لوکوس سرلئوس در ساقه مغز ساخته می‌شود و به سراسر کورتکس مغز انتقال می‌یابد [1]. نورون‌های نورآدرنرژیک در سیستم عصبی مرکزی در دو ناحیه شامل هسته لوکوس سرلئوس و ناحیه تگمنتوم جانبی نسبت به سایر نواحی مغزی بیشتر متمرکز هستند. مهمترین منبع ترشح نوراپی‌نفرین به سراسر مغز هسته لوکوس سرلئوس است. این هسته به نواحی مختلف مغز از جمله هیپوکمپ ورودی می‌فرستد و تحریک‌پذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی را تحت تأثیر قرار می‌دهد [3-2]. این هسته در همه پستانداران در سقف بطن چهارم قرار گرفته و نواحی مغزی همچون مخچه، قشر پیشانی، هسته‌های تالاموسی، هیپوکمپ، آمیگدال و همه نواحی حسی را عصب‌رسانی می‌کند. تنها ناحیه مهمی‌که از هسته لوکوس سرلئوس ورودی دریافت نمی‌کند هسته‌های قاعده‌ای هستند. نوراپی‌نفرین به طور گسترده چندین عملکرد مهم مغز همچون سیکل سیرکادین، سطح برانگیختگی، خواب، توجه، حافظه و یادگیری را تحت تأثیر قرار می‌دهند [5-4]. فعال شدن گیرنده‌های نورآدرنرژیک باعث تغییر در تحریکپذیری نورون‌ها و شکل‌پذیری سیناپسی می‌شود، از طرفی بیماری‌هایی مانند صرع که شکل‌پذیری سیناپسی را تحت تأثیر قرار می‌دهند، منجر به اختلالاتی درحافظه و یادگیری می‌شوند [7-6] و همچنین مطالعات زیادی نقش تنظیمی نوراپی‌نفرین را بر صرع و تشنج نشان داده‌اند [810].
انواع گیرنده‌های سیستم آدرنرژیک،سیگنالینگ و توزیع آن‌ها در مغز: گیرنده‌های آدرنرژیک گیرنده‌های غشایی هستند که در سلول هدف پس از اتصال به نورآدرنالین سبب راه‌اندازی آبشارهای داخل سلولی و پاسخ فیزیولوژیک می‌شوند. این گیرنده‌های متابوتروپیک متعلق به خانواده بزرگی از گیرنده‌ها به نام پروتیئن‌های تنظیمی‌جفت شونده با نوکلئوتید گوانین هستند. پس از اتصال نوراپی‌نفرین به این گیرنده‌ها بر اساس خصوصیات گیرنده‌ای  که فعال شده سیگنالینگ داخل سلولی متفاوتی ایجاد می‌شود بر این اساس گیرنده‌های سیستم آدرنرژیک به دو دسته شامل گیرنده‌های آلفا و بتا تقسیم می‌شوند [11]. تمایل نوراپی‌نفرین به گیرنده‌های آلفا بیشتر از گیرنده‌های بتا می‌باشد و بین گیرنده آلفا یک و آلفا دو تمایل نوراپی‌نفرین به گیرنده‌های آلفا دو بیشتر از گیرنده‌های آلفا یک می‌باشد [12]. به طوری که با غلظت چند ده نانو مولار نوراپی‌نفرین گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک و غلظت حدود 300 نانومولار نوراپی‌نفرین گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک و در غلظت‌های در حد میکرو مولار نوراپی‌نفرین گیرنده‌های بتا آدرنرژیک فعال می‌شوند [13]. گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک، عموماً روی نورون‌های پیش سیناپسی قرار گرفته‌اند. این گیرنده‌ها شامل سه زیر نوع 1Aα، 1B α و 1Dα می‌باشد. این گیرنده‌ها به طور مساوی در هیپوکمپ، قشر و ساقه مغز بیان شده‌اند، اما در تالاموس و لایه‌های عمیق قشر پیشانی آهیانه‌ای بیشتر گیرنده‌های 1Aα بیان می‌شوند. در ناحیه هیپوکمپ این گیرنده‌ها بیشتر در سلول‌های گلیال، اینترنورون‌ها، نورون‌های هرمی‌ناحیه CA1 و  CA4 و شکنج دندانه دار بیان می‌شوند [15-14].
همه انواع گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک سبب رهایش کلسیم از ذخایر داخل سلولی می‌شود و همچنین سبب ورود کلسیم از طریق کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ می‌شود. تحریک گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک با فعال شدن سیگنالینگ مرتبط با G پروتیین q منجر به هیدرولیز فسفولیپید‌های غشایی همچون فسفولیپاز C شده و با افزایش فسفاتیدیل اینوزیتول تری فسفات (IP3) سبب آزاد سازی کلسیم از ذخایر داخل سلولی شده و به این ترتیب غلظت کلسیم داخل سلولی افزایش می‌یابد. به موازات تولید IP3، دی آسیل گلیسرول نیز تولید می‌شود که موجب فعال شدن پروتیین کیناز  C (PKC) می‌شود البته PKC توسط کلسیم و پروتیین کینازهای وابسته به کالمودولین نیز فعال می‌شود [16]. PKC باعث فسفریله شدن کانال‌های غشایی، پمپ‌ها و پروتیین‌های ناقل یون‌ها می‌شود. گیرنده آلفا یک آدرنرژیک همچنین سبب تنظیم مسیرهای سیگنالینگ دیگر نیز می‌شود؛ به طور مثال گزارش شده که فعال شدن گیرنده آلفا یک آدرنرژیک باعث افزایش تجمع cAMP و cGMP و تقویت پاسخ‌های  برانگیخته توسط گیرنده‌های لینک شده به Gs، فعال شدن فسفو لیپاز A2 و فسفولیپاز D و فعال شدن فسفودی استراز cAMP، رهایش آدنوزین و تحریک رهایش آراشیدونیک اسید می‌شود [17]. گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک دارای سه زیر نوع مختلف شامل α2A ، α2B و α2C می‌باشند. این گیرنده‌ها که در غشای پیش سیناپسی قرار دارند، به عنوان اتورسپتور عمل می‌کنند و در رهایش نوراپی‌نفرین دخیل هستند. گیرنده‌هایی که روی دندریت‌های پس سیناپسی قرار گرفته‌اند، رهایش سایر نوروترنسمیترها را تنظیم می‌کنند. mRNA این گیرنده‌ها دارای توزیع گسترده‌ای در مغز می‌باشد و در ناحیه ساقه مغز که نورون‌های تولید کننده نوراپی‌نفرین قرار دارند، بیشتر دیده می‌شوند، اما در نواحی دیگر همچون هیپوکمپ و قشر مغز نیز وجود دارند [19-18].
گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک به پروتیین Gi/o لینک می‌شود که نقطه مقابل تأثیر Gs را دارد. این گیرنده‌ها از طریق سیگنالینگ مرتبط با پروتیین Gi سبب مهار فعالیت آدنیلیل سیکلاز و مهار تولید cAMP می‌شود. زیر واحد γβ پروتیین Gi سبب افزایش جریان یون پتاسیم می‌شود. همچنین گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک از طریق Go سبب مهار کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ می‌شود که به موجب این اثر جریان کلسیم خارج سلولی به داخل سلول هدف کاهش می‌یابد. علاوه بر این شواهدی نشان داده‌اند که گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک فقط منجر به فعال شدن آبشار سیگنالینگ Gi/o نمی‌شود بلکه سبب فعال شدن فسفولیپاز C و پروتیین کیناز C در تعدادی از انواع سلول‌ها نیز می‌شود [21-20].
گیرنده‌های بتا آدرنرژیک به سه زیر نوع تقسیم می‌شوند که شامل β1، β2  و β3  می‌باشند [22]. این گیرنده‌ها با فعال کردن سیگنالینگ مرتبط با Gs، آدنیلیل سیکلاز را فعال می‌کنند و باعث افزایش cAMP و فعال شدن پروتیین CREB می‌شود [24-23]. به طور عمده این گیرنده‌ها در نورون‌های پس سیناپسی قرار گرفته‌اند اگر چه سهم کوچکی از آن‌ها در ناحیه شکنج دندانهدار و ناحیه پره فرونتال در نورون‌های پیش سیناپسی قرار گرفته‌اند. گیرنده‌های آدرنرژیک β1  و β2 بیشتر در سلول‌های هرمی، آستروسیت‌ها و سلول‌های گرانولی شکنج دندانه دار یافت می‌شوند [12].
تأثیر نوراپی‌نفرین بر تحریک‌پذیری نورونی ، صرع و تشنج: تحقیقات اولیه برای بررسی تأثیر نوراپی‌نفرین بر تحریک‌پذیری نورونی ، صرع و تشنج با استفاده از تخریب هسته لوکوس سرلئوس و تکنیک‌های فارماکولوژیک طراحی شدند و بعدها ژنتیک مولکولی مدل‌های جدیدتر که با موش‌های ترنسژنیک و ناک اوت که سیگنالینگ کاتکولامین‌ها به صورت ژنتیکی دستکاری شده‌اند را برای مطالعه این مهم ارائه کرد. در بسیاری از مدل‌های حیوانی صرع و تشنج، نقش کنترل کننده نوراپی‌نفرین بر تحریک‌پذیری نشان داده شده است. Chen و همکاران در سال 1954 نشان دادند که سیستم نورآدرنرژیک فعالیت‌های تشنجی را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این پیشنهاد مبتنی بر دلایل زیر بود: 1- تخریب انتخابی نورون‌های نورآدرنرژیک با 6- هیدروکسی دوپامین (DSP4) سبب افزایش حساسیت مغز به تشنج می‌شود 2-تحریک مستقیم هسته لوکوس سرلئوس سبب افزایش رهایش نوراپی‌نفرین شده و افزایش حساسیت سیستم عصبی مرکزی به محرک‌های تشنج زا می‌شود. 3- اعمال آگونیست‌های گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک مسبب آثار ضد تشنجی در مغز می‌شود. 4- تزریق اپینفرین به تنهایی باعث کاهش حساسیت‌پذیری به تشنج می‌شود [25].
همچنین مطالعات میکروسکوپ الکترونی و نوری نشان داده‌اند که بین توزیع کاتکولامینرژیک و گاباارژیک همپوشانی وجود دارد و نورون‌های گاباارژیک در هیپوکمپ، هدف مهمی برای ورودی‌های کاتکولامینرژیکی هستند. تحریک هسته لوکوس سرلئوس سبب کاهش فعالیت خودبخودی نورون‌های هرمی هیپوکمپ و مهار فعالیت‌های تشنجی می‌شود. برمبنای این داده‌ها نقصان در نوراپی‌نفرین اندوژن مسبب ایجاد تشنج در مغز می‌شود [27-26].
یکی از راه‌های اندازه گیری فعالیت نورونی بررسی میزان fos به دنبال محرک تشنج زاست، دیده شده که به دنبال ایجاد تشنج توسط صدا، پنتیلن تترازول (PTZ)، الکترو شوک حداکثر، کاینیک اسید و پیکروتوکسین میزان بیان fos در هسته لوکوس سرلئوس افزایش می‌یابد و همچنین میزان بیان تیروزین هیدروکسیلاز (آنزیم محدود کننده سرعت ساخت نوراپی‌نفرین) و ناقل غشایی نوراپی‌نفرین پس از تشنج ناشی از کاینیک اسید و PTZ در هسته لوکوس سرلئوس افزایش می‌یابد. علاوه بر این تغییر ایجاد شده در میزان ساخت و رهایش نوراپی‌نفرین پس از تشنج، تکرار و شدت تشنجات تکرار شونده را تحت تأثیر قرار می‌دهد. در نتیجه نورون‌های نورآدرنرژیک برای تنظیم حساسیتپذیری تشنج درست در زمان دقیق و مکان دقیق شروع به شلیک می‌کنند [28].
در صورت حذف (ناک اوت شدن) ژن دوپامین بتاهیدروکسیلاز مقدار نوراپی‌نفرین کاهش می‌یابد و سبب افزایش حساسیت مغز در برابر تشنج می‌شود [29]. نور‌اپی‌نفرین بر ایجاد پتانسیل عمل، تحریکپذیری نورونی، آبشارهای داخل سلولی در نورون‌های هدف اثرات متفاوتی دارد. بخشی از تأثیر نوراپی‌نفرین بر تحریک‌پذیری نورون از طریق بلاک جریان‌های پتاسیمی وابسته به کلسیم است و در نتیجه باعث کاهش قابل ملاحظه‌ای بر ‌هایپرپلاریزاسیون متعاقب می‌شود که باعث افزایش شلیک نورونی می‌شود. از طرف دیگر از پایانه‌های نورآدرنرژیک علاوه بر نوراپی‌نفرین، نوروپپتید گالانین، نوروپپتید Y، آدنوزین نیز آزاد می‌شود که در برابر محرک‌های تشنج زا تأثیر ضدتشنجی خود را اعمال می‌کنند [31-30].
نوراپی‌نفرین در ناحیه  CA3با تأثیر بر گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک نورون‌های هرمی‌ باعث کاهش فعالیت‌های شبه صرعی می‌شود و این کار را از طریق گیرنده‌های آدرنرژیک α2A انجام می‌دهد [32]. در تحقیق دیگری که برای بررسی اثر نوراپی‌نفرین بر ناحیه CA3 هیپوکمپ انجام شد، مشاهده کردند که اثر نوراپی‌نفرین دو فازیست یعنی در غلظت پایین باعث افزایش دوره‌های انفجاری پتانسیل عمل می‌شود در حالی که در غلظت‌های بالا فرکانس دوره‌های انفجاری پتانسیل عمل را کاهش می‌داد که نشان دهنده درگیر شدن چند نوع گیرنده آدرنرژیک مختلف است. وقتی گیرنده‌های بتا آدرنرژیک مسدود می‌شدند افزایش غلظت نوراپی‌نفرین به طور تک فازی باعث کاهش فعالیت شبه صرعی می‌شود. در این مطالعه نشان دادند که به دنبال ایجاد فعالیت شبه صرعی (با حذف اثر مهاری سیستم گاباارژیک)، نوراپی‌نفرین از طریق گیرنده‌های بتا آدرنرژیک دارای اثر تحریکی بر فعالیت شبه صرعی ناحیه CA3 هیپوکمپ است در حالی که با واسطه گری گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا دو باعث اثر مهاری بر فعالیت شبه صرعی ناحیه CA3 هیپوکمپ می‌باشد [34-33]. همچنین Simon نشان داد که بعد از وقوع تشنج میزان غلظت پلاسمایی نورااپی نفرین افزایش پیدا می‌کند [35]. اینترنورون‌ها همه انواع گیرنده‌های آدرنرژیک به جز گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا دو را دارا می‌باشد. حضور گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا یک در اینترنورون‌ها احتمالاً مسئول اثر ضد صرعی نوراپی‌نفرین است. اعمال آگونیست‌های گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک با مهار جریان نشتی پتاسیم سبب دپلاریزه شدن اینترنورون‌های هیپوکمپ می‌شود [36]. در هیپوکمپ، قشرانتوراینال و قشر پره فرونتال نیزگیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک دامنه و فرکانس IPSP را افزایش می‌دهند [38-37].
دیده شده که فعالیت گیرنده‌های آدرنرژیک α1A منجر به افزایش تون مهاری در ناحیه CA1 هیپوکمپ می‌شود. زیرا فعال شدن این گیرنده‌ها شلیک پتانسیل عمل در اینترنورون‌های ناحیه CA1  را افزایش می‌دهد. در ناحیه CA1 فعال شدن گیرنده‌های α1A آدرنرژیک  با افزایش رهایش گابا و سوماتواستاتین از اینترنورون‌های پیش سیناپسی سبب کاهش تحریک‌پذیری نورون‌های هرمی‌ ناحیه CA1 هیپوکمپ می‌شود. آگونیست‌های گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا یک به طور وابسته به غلظت باعث افزایش فرکانس پتانسیل عمل در اینترنورون‌های ناحیه CA1 هیپوکمپ می‌شوند [39]. اثرات متفاوتی از زیرواحد‌های رسپتور آدرنژیک در تشنج مشاهده شده است. گیرنده‌های آدرنرژیک α1A اثرات ضد تشنجی خود را از طریق افزایش فعالیت GABA، نقش محافظتی از اینترنورون‌ها و باعث افزایش نوروژنز در مغز می‌شوند. همچنین گیرنده‌های آدرنرژیک α1B اثرات Proconvulsant از طریق اختلال در نسبت فعالیت NMDA/GABAA و نورودژرنراتیو اعمال می‌کند. مطالعات نشان داده‌اند که فعالیت گیرنده‌های آدرنژیک 2α بیشتر از طریق α2A و α2C اثرات ضد تشنجی دارد و مکانیسم‌های احتمالی آن جلوگیری از رهایش نوراپی‌نفرین از پایانه پیش سیناپسی، افزایش خارهای دندریتی با اثر بر گیرنده α2A ، کاهش نوروژنر و کاهش انتقال گلوتامات است. مطالعات دیگری اثرات تشنجی زایی و Proconvulsant بتا آدرنژیک را نشان داده‌اند که از طریق تسهیل در انتشار نوراپی‌نفرین، جلوگیری از همزمانی نوسانات تالاموس، فعال شدن گیرنده‌های NMDA، کاهش فضای خارج سلولی و افزایش نوروژنز اعمال می‌کنند [40].
اثرات دیگر گیرنده‌های آدرنرژیک که می‌تواند اثرات ضد تشنجی داشته باشد از جمله در قشر پره فرونتال وقتی گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا دو توسط نوراپی‌نفرین فعال شوند، با کاهش cAMP باعث بسته شدن کانال‌های hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels) HCN (  می‌شود که با بسته شدن این کانال‌ها آستانه ایجاد پتانسیل عمل کاسته شده و پیوستگی ارتباطات نورونی در این قشر افزایش می‌یابد که به نوبه خود بر حافظه فضایی کاری تأثیر گذار خواهد بود. در مجموع اثرات تحریکی نوراپی‌نفرین از طریق تنظیم کانال‌های پتاسیمی وابسته به کلسیم،HCN و افزایش حمل و نقل کانال‌های AMPA است [41].
نوراپی‌نفرین از طریق گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک باعث کاهش رهایش گلوتامات می‌شود. فعال شدن زیر واحد γβ گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا دو باعث کاهش ورود کلسیم از کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ (Cav2.2, N-type calcium channels) شده و رهایش نوروترنسمیترهای تحریکی را محدود می‌کند، و از طرف دیگر گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک تا حدی جلوی اثر گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک را گرفته و از کاهش رهایش نوروترنسمیتر پیشگیری می‌کنند [42]. گیرنده‌های بتا آدرنرژیک نیز با تأثیر بر کانال‌های کلسیمی‌نوع L سبب افزایش رهاش گلوتامات می‌شوند [43]. فعالیت گیرنده‌های بتا در نورون پس سیناپسی نیز باعث افزایش جریان GABA در نورون پس سیناپسی می‌شود. در مجموع نوراپی‌نفرین از طریق گیرنده‌های مختلف هم رهایش نوروترنسمیتر را محدود می‌کند هم حساسیت به سیگنالینگ مهاری را افزایش می‌دهد و به این صورت باعث کاهش فعالیت قشر می‌شود [45-44].
در مطالعه‌ای با ثبت پتانسیل‌های داخل سلولی سلول‌های هرمی‌ ناحیه CA1 هیپوکمپ پی بردند که نوراپی‌نفرین باعث کاهش IPSP می‌شود که این کاهش چشمگیر و قابل مشاهده هست و وقتی IPSP کاهش پیدا کند EPSP‌ها بزرگتر شده و شلیک نورونی پتانسیل عمل افزایش می‌یابد [46].
نقش سیستم آدرنرژیک بر شکل‌پذیری سیناپسی در سیستم عصبی مرکزی: تمام نقش‌هایی که تا اینجا در مورد نوراپی‌نفرین گفته شد، به اثرات کوتاه مدت آن اشاره داشتند در حالی که تأثیر نوراپی‌نفرین بر مغز دارای اثرات طولانی مدت نیز می‌باشد. شواهد زیادی نشان داده‌اند که نوراپی‌نفرین نقش بسیار مهمی‌ در تنظیم شکل‌پذیری سیناپسی دارد. این گیرنده‌ها هم تقویت و هم تضعیف بلند مدت را تحت تأثیر قرار می‌دهند، اما اثرات متفاوتی از نقش آن‌ها در شکل‌پذیری سیناپسی گزارش شده است. فعال شدن گیرنده‌های آلفا یک آدرنرژیک عمدتاً سبب القای LTD می‌شود، اما مطالعات محدودی نشان داده‌اند که فعال شدن این گیرنده‌ها ممکن است سبب ایجاد LTP گردد. این گیرنده‌ها بر کانال‌های پتاسیمی نیز اثر مهاری دارند اما فعالیت پمپ سدیم پتاسیم ATP آز و گیرنده‌های NMDA را افزایش می‌دهند. Kirkwood و همکاران مشاهده کردند که اعمال نوراپی‌نفرین بر روی برش‌های تهیه شده از قشر بینایی باعث القای LTD می­شود که این اثر با مهار کردن گیرنده‌های آلفا یک از بین می‌رود. آن‌ها پیشنهاد کردند که مکانیسم‌های وابسته به گیرنده‌های NMDA و AMPA در این فرآیند نقش دارند [47]. McElligott و همکارش نیز نشان دادند که فعال کردن گیرنده‌های α1 با استفاده از آگونیست اختصاصی سبب القای LTD در برش‌های تهیه شده ازbed nucleus of the stria terminalis (BNTS) می‌شود و و این اثر با فعال شدن کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ نوع L صورت می‌پذیرد. [48]. مطالعات دیگری نشان داده‌اند که در ناحیه هیپوکمپ نیز اعمال نوراپی‌نفرین سبب ایجاد LTD در سیناپس‏های میان ناحیه CA3 و ناحیه CA1 می‌گردد و فعالیت پروتیین کینازهای خانواده src و پروتیین کیناز ERK (Extracellular Signal-Regulated Protein Kinase) در این فرآیند نقش بارزی دارند. اثر نوراپی‌نفرین در القای LTD در ناحیه قشر پره فرونتال نیز اثبات شده است که با دخالت گیرنده‌های AMPA و پروتیین کینازهای ERK‏ 1 و 2 انجام می‌گیرد [53-49]. در مورد اثر فعال شدن گیرنده‌های α1 بر LTP هم اثرات تسهیلی و هم اثرات مهاری گزارش شده است. با وجود این که گزارش شده است فعال شدن این گیرنده‌ها یادگیری فضایی را تسهیل می‌کند [54]، اما باعث مهار LTP در ناحیه CA1 هیپوکمپ نیز می‌گردد [55].
در مورد اثر فعال شدن گیرنده‌های آلفا دو آدرنرژیک بر شکل‌پذیری سیناپسی طولانی مدت، همانند گیرنده‌های آلفا یک، اثرات متناقضی گزارش شده است. فعالیت گیرنده‌های آلفا دو در ناحیه قشر پس سری باعث کاهش میزان LTP از طریق فعالیت cAMP می‌شود [56]. Lim و همکاران در ناحیه هیپوکمپ و قشر پره فرونتال نیز اثر مشابهی را مشاهده نمودند و پیشنهاد کردند که این عمل احتمالاً با واسطه تغییر در میزان کلسیم و cAMP داخل سلولی به انجام می‌رسد [57]. Takamatsu و همکاران نشان دادن که اعمال آگونیست اختصاصی گیرنده‌های آلفا دو، Dexmedetomidine، آلفاسبب کاهش LTP در ناحیه CA1 هیپوکمپ می‌گردد. در مطالعه دیگری Li و همکاران گزارش کردند که گیرنده‏های آلفا دو پیش سیناپسی با مهار کانال‌های HCN رهایش گلوتامات را در ناحیه CA1 هیپوکمپ کاهش داده و از این طریق سبب کاهش میزان LTP در ناحیه CA1 در پاسخ به اعمال HFS به مسیر شافر جانبی می‌شوند [59]. DeBock و همکاران نشان دادند که اعمال نور اپی نفرین سبب مهار القاء LTP و LTD در ناحیه قاعده‌ای جانبی آمیگدال می‌گردد. آنها نشان دادند که نور اپی نفرین این اثر خود را از طریق گیرنده‌های آلفا دو پیش سیناپسی و فعال کردن مسیر پیام رسانی وابسته به پروتیین‌های جی نوع i/o اعمال می‌کند و باعث مهار کانال‏های کلسیمی نوع N و افزایش فعالیت کانال‌های پتاسیمی‌ یکسو کننده به سمت داخل (inward rectifier potassium channels) در پایانه پیش سیناپسی می‌گردد [60]. به طور کلی می‌توان گفت گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا 2 از طریق کاهش cAMP باعث کاهش تحریک‌پذیری نورونی شده و در تنظیم هموستازی و حفاظت نورونی نسبت به تنظیم شکل‌پذیری سیناپسی نقش پررنگ‌تری دارد. همچنین این گیرنده‌ها اثر مهاری بر کانال‌های پتاسیمی‌دارند ولی در مقابل، جریان‌هایIh  و عملکرد کانال‌های کلسیمی‌ وابسته به ولتاژ را تقویت می‌کنند.
برخلاف آنچه که در مورد گیرنده‌های آلفا آدرنرژیک گفته شد، فعال شدن گیرنده‌های بتا موجب افزایش تحریک‌پذیری نورونی و افزایش میزان LTP می‌شود. این گیرنده‌ها شکل‌پذیری سیناپسی طولانی مدت را قویاً، به صورت وابسته به فعالیت، تنظیم می‌کنند. Thomas و همکاران نشان دادند که اعمال تحریکات الکتریکی با فرکانس 5 هرتز به مدت 3 دقیقه که به تنهایی قادر به القاء LTP نمی‌باشد، در حضور آگونیست‌های اختصاصی گیرنده‌های بتا آدرنرژیک LTP را در سیناپس‏های میان مسیر شافر جانبی و ناحیه CA1 هیپوکمپ ایجاد می‌کند. آنها پیشنهاد کردند که گیرنده‌های بتا آدرنرژیک موجب فعال کردن پروتیین کیناز A می‌شود و این آنزیم فعالیت پروتیین فسفاتازهایی که با القای LTP مخالفت می‌کنند را تعدیل کرده و القاء LTP را تسهیل می‌کند [61]. اثر تسهیلی فعال شدن گیرنده‌های بتا آدرنرژیک در القاء LTP در ناحیه CA3 هیپوکمپ در پاسخ به تحریک فیبرهای خزه‌ای شکنج دندانه‌ای نیز گزارش شده است [62]. در این زمینه Huang  و همکارش مشاهده کردند که تجویز ایزوپروترنول (isoproterenol) آگونیست غیراختصاصی گیرنده‌های بتا آدرنرژیک از طریق مکانیسم‌های پیش سیناپسی و با فعال کردن مسیر پیام رسانی وابسته به افزایش cAMP و فعال کردن پروتیین کیناز A، القاء هم LTP اولیه (early LTP) و هم LTP تأخیری (late LTP ) را تسهیل می‌کند.  مشاهده شده است که فعال شدن این گیرنده‌ها سبب مهار  کانال‌های پتاسیمی و فعال کردن کانال‌های کلسیمی‌وابسته به ولتاژ و همچنین کانال‌های HCN  می‌شود و اثر تنظیمی‌خود بر شکل‌پذیری سیناپسی را ممکن است از طریق اثر بر فعالیت این کانال‌ها اعمال نماید.
درجدول 1 نتایج مطالعاتی که نقش گیرنده‌های آدرنرژیک بر انواع شکل‌پذیری سیناپسی را در نواحی مختلف مغزی بررسی نموده‌اند به طور خلاصه آورده شده است.
 

 
جدول 1- مروری بر تأثیر گیرنده‌های آلفا و بتا آدرنرژیک بر شکل‌پذیری سیناپسی در مطالعات قبلی
Receptor Brain area Kind of synaptic plasticity Effect Mechanism of action References
α1 Vision Cortex LTD Induction NMDAR dependent [47]
α1 Bed nucleus of the stria terminalis LTD L-Type VGCCs [48]
α1 CA3-CA1 LTD Induction NMDAR and IP3 Src family of tyrosine kinase ERK [49, 50]
α1 Raphe nucleus LTD Induction CB1 receptor [51]
α1 Visual cortex LTD Induction NMDA,AMPA [52]
α1 Prefrontal cortex LTD Induction ERK1/2
AMPA receptors
[53]
α1 CA1 LTP Inhibition   [55]
α1 CA1 LTP Facilitates spatial learning   [54, 63]
α2 Occipital cortex LTP cAMP [56]
α2 Basolateral amygdala LTP Inhibition N- or P/Q-type Ca2+channels [60]
α2 Hippocampus-PFC LTP Ca2+, cAMP [57]
α2 CA1 LTP Partially block PKA [58]
α2 Sc – CA1 LTP Inhibition HCN channel [59]
α2 Basolateral amygdala LTD Inhibition N-type Ca2+channels
Gi/o-protein
inwardly-rectifying K+ channels
[60]
β CA1 LTP Induction PKA [61]
β Dentate gyrus LTP Induction PKA, ERK [64]
β Mossy fiber- CA3 LTP Induction NMDAR, PKA [62]
 
LTD:  تضعیف طولانی مدت؛ NMDAR: گیرنده N متیل-D- آسپارتات؛ VGCC: کانال کلیسمی‌حساس به ولتاژ؛IP3: اینوزیتول 3 فسفات؛ CB1 receptor:گیرنده کانابینوییدی1؛ ERK: ;کیناز تنظیم شونده توسط سیگنال خارج سلولی؛LTP: تقویت طولانی مدت؛ PKA: پروتیین کیناز A؛ PFC: قشر پیش پیشانی؛ HCN channel: کانال حساس به نوکلئوتیدهای حلقوی و هیپرپلاریزاسیون 
 
 
نتیجهگیری
مطالعات مختلف حاکی از اثرات ضد و نقیض گیرنده‌های آدرنرژیک بر تحریک‌پذیری نورونی و شکل‌پذیری سیناپسی هستند. به نظر می­رسد به طور کلی در حالت تشنج، گیرنده‌های آلفا یک و آلفا دو سطح تحریک‌پذیری نورونی را کاهش می‌دهند. گیرنده‌های آلفا 1A، عمدتاً از طریق عمل بر اینترنورون‌های مهاری و افزایش فعالیت گاباارژیک و نیز افزایش نوروژنز در این اینترنورون‌ها مسئول اصلی عملکرد گیرنده‌های آلفا یک در کاهش تحریک‌پذیری نورونی هستند در حالی که گیرنده‌های آلفا 1B با افزایش رهایش گلوتامات می‌توانند منجر به افزایش تحریک‌پذیری شوند. اما برآیند اثر فعالیت گیرنده‌های  آلفا یک، کاهش تحریک‌پذیری در شرایط تشنجی است. در همین راستا مشاهده شده است که فعالیت گیرنده‌های آلفا عمدتاً باعث القاء تضعیف طولانی مدت در سیناپس‌ها می‌شود، هرچند در مواردی محدود باعث افزایش تقویت سیناپسی نیز شده‌اند که مکانیسم آن به درستی مشخص نیست. از طرف دیگر، گیرنده‌های بتا آدرنرژیک با افزایش رهایش گلوتامات و افزایش نوروژنز سبب افزایش تحریک‌پذیری نورونی و القاء تقویت طولانی مدت در سیناپس‌های مغزی می‌شوند. با این حال نقش گیرنده‌های آدرنرژیک در تغییرات ناشی از تشنج در شکل‌پذیری سیناپسی هنوز به درستی شناخته نشده است و در تحقیقات بعدی بیشتر به آن‌ها توجه شود.
 
 
 
 
References
 
 
  1. Aston-Jones G, Cohen JD. AN INTEGRATIVE THEORY OF LOCUS COERULEUS-NOREPINEPHRINE FUNCTION: Adaptive Gain and Optimal Performance. Annu Rev Neurosci 2005; 28(1): 403–50.
  2. Foote SL, Bloom FE, Aston-Jones G. Nucleus locus ceruleus: new evidence of anatomical and physiological specificity. Physiological Reviews 1983; 63(3): 844–914.
  3. Foote SL, Berridge CW. New developments and future directions in understanding locus coeruleus - Norepinephrine (LC-NE) function. Brain Res 2018.
  4. España RA, Schmeichel BE, Berridge CW. Norepinephrine at the nexus of arousal, motivation and relapse. Brain Res 2016; 1641(Pt B): 207–16.
  5. Tully K, Bolshakov VY. Emotional enhancement of memory: how norepinephrine enables synaptic plasticity. Molecular Brain 2010; 3(1): 15.
  6.  Kryukov KA, Kim KK, Magazanik LG, Zaitsev AV. Status epilepticus alters hippocampal long-term synaptic potentiation in a rat lithium-pilocarpine model. Neuroreport 2016; 27(16): 1191–5.
  7. Esmaeilpour K, Sheibani V, Shabani M, Mirnajafi-Zadeh J. Low frequency electrical stimulation has time dependent improving effect on kindling-induced impairment in long-term potentiation in rats. Brain Res 2017; 1668: 20–7.
  8. Zhang H, Zhao H, Feng H-J. Atomoxetine, a norepinephrine reuptake inhibitor, reduces seizure-induced respiratory arrest. Epilepsy Behav 2017; 73:6–9.
  9.  Jobe Pc, Picchioni Al, Chin L. Role of brain norepinephrine in audiogenic seizure in the rat. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1973; 184(1): 1–10.
  10.  Svob Strac D, Pivac N, Smolders IJ, Fogel WA, Deurwaerdere P de, Di Giovanni G. Monoaminergic mechanisms in epilepsy may offer innovative therapeutic opportunity for monoaminergic multi-target drugs. Frontiers in Neuroscience 2016; 10: 492.
  11.  McNamara RK, Routtenberg A. NMDA receptor blockade prevents kainate induction of protein F1/GAP-43 mRNA in hippocampal granule cells and subsequent mossy fiber sprouting in the rat. Molecular Brain research 1995; 33(1): 22–8.
  12. Marzo A, Bai J, Otani S. Neuroplasticity regulation by noradrenaline in mammalian brain. Current Neuropharmacology 2009; 7(4): 286-95.
  13.  Ramos BP, Arnsten AFT. Adrenergic pharmacology and cognition: focus on the prefrontal cortex. Pharmacology & Therapeutics 2007; 113(3): 523–36.
  14. Jones LS, Gauger LL, Davis JN. Anatomy of brain alpha1‐adrenergic receptors: In vitro autoradiography with [125I]‐heat. Journal of Comparative Neurology 1985; 231(2): 190-208.
  15.  Palacios JM, Hoyer D, Cortes R. α1-Adrenoceptors in the mammalian brain: similar pharmacology but different distribution in rodents and primates. Brain Res 1987; 419(1-2): 65–75.
  16.  Tanaka C, Nishizuka Y. The protein kinase C family for neuronal signaling. Annual Review of Neuroscience. 1994; 17(1): 551–67.
  17. Jiao X, Gonzalez-Cabrera PJ, Xiao L, Bradley ME, Abel PW, Jeffries WB. Tonic inhibitory role for cAMP in alpha (1a)-adrenergic receptor coupling to extracellular signal-regulated kinases 1/2. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303(1): 247–56.
  18.  Scheinin M, Lomasney JW, Hayden-Hixson DM, Schambra UB, Caron MG, Lefkowitz RJ et al. Distribution of alpha 2-adrenergic receptor subtype gene expression in rat brain. Brain Res Mol Brain Res 1994; 21(1-2): 133–49.
  19.  Nicholas AP, Pieribone V, Hökfelt T. Distributions of mRNAs for alpha-2 adrenergic receptor subtypes in rat brain: an in situ hybridization study. J Comp Neurol 1993; 328(4): 575–94.
  20.  Carr DB, Andrews GD, Glen WB, Lavin A. alpha2-Noradrenergic receptors activation enhances excitability and synaptic integration in rat prefrontal cortex pyramidal neurons via inhibition of HCN currents. J Physiol (Lond ). 2007; 584(Pt 2): 437–50.
  21.  Talaia C, Queiroz G, Pinheiro H, Moura D, Gonçalves J. Involvement of G-protein βγ subunits on the influence of inhibitory α2-autoreceptors on the angiotensin AT1-receptor modulation of noradrenaline release in the rat vas deferens. Neurochem Int 2006; 49(7): 698–707.
  22.  Rainbow TC, Parsons B, Wolfe BB. Quantitative autoradiography of beta 1-and beta 2-adrenergic receptors in rat brain. Proceedings of the National Academy of Sciences 1984; 81(5): 1585–9.
  23.  Hagena H, Hansen N, Manahan-Vaughan D. β-adrenergic control of hippocampal function: subserving the choreography of synaptic information storage and memory. Cerebral Cortex 2016; 26(4): 1349–64.
  24.  Dawson TM, Arriza JL, Jaworsky DE, Borisy FF, Attramadal H, Lefkowitz RJ et al. Beta-adrenergic receptor kinase-2 and beta-arrestin-2 as mediators of odorant-induced desensitization. Science 1993; 259(5096): 825–9.
  25.  Chen G, Ensor CR, Bohner B. A facilitation action of reserpine on the central nervous system. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1954; 86(3): 507–10.
  26.  Weinshenker D, Szot P. The role of catecholamines in seizure susceptibility: New results using genetically engineered mice. Pharmacology & Therapeutics 2002; 94(3): 213–33.
  27.  Umbriaco D, Garcia S, Beaulieu C, Descarries L. Relational features of acetylcholine, noradrenaline, serotonin and GABA axon terminals in the stratum radiatum of adult rat hippocampus (CA1). Hippocampus 1995; 5(6): 605–20.
  28.  Silveira DC, Liu Z, LaCalle S de, Lu J, Klein P, Holmes GL et al. Activation of the locus coeruleus after amygdaloid kindling. Epilepsia 1998; 39(12): 1261–4.
  29.  Janumpalli S, Butler LS, MacMillan LB, Limbird LE, McNamara JO. A point mutation (D79N) of the α2A adrenergic receptor abolishes the antiepileptogenic action of endogenous norepinephrine. Journal of Neuroscience 1998; 18(6): 2004–8.
  30.  Murray TF, Sylvester D, Schultz CS, Szot P. Purinergic modulation of the seizure threshold for pentylenetetrazol in the rat. Neuropharmacology 1985; 24(8): 761–6.
  31.  Mazarati AM, Liu H, Soomets U, Sankar R, Shin D, Katsumori H et al. Galanin modulation of seizures and seizure modulation of hippocampal galanin in animal models of status epilepticus. Journal of Neuroscience 1998; 18(23): 10070–7.
  32.  Jurgens CWD, Hammad HM, Lichter JA, Boese SJ, Nelson BW, Goldenstein BL et al. α2A Adrenergic receptor activation inhibits epileptiform activity in the rat hippocampal CA3 region. Molecular Pharmacology 2007.
  33.  Scanziani M, Gahwiler BH, Thompson SM. Presynaptic inhibition of excitatory synaptic transmission mediated by alpha adrenergic receptors in area CA3 of the rat hippocampus in vitro. Journal of Neuroscience 1993; 13(12): 5393–401.
  34.  Li C-j, Zhou M, Li H-g, Lv Q, Xu X-l, Guo L-j. Clonidine suppresses the induction of long-term potentiation by inhibiting HCN channels at the Schaffer collateral–CA1 synapse in anesthetized adult rats. Cellular and Molecular Neurobiology 2013; 33(8): 1075–86.
  35.  Simon RP, Aminoff MJ, Benowitz NL. Changes in plasma catecholamines after tonic-clonic seizures. Neurology 1984; 34(2): 255–7.
  36.  Hillman KL, Lei S, van Doze A, Porter JE. Alpha-1A adrenergic receptor activation increases inhibitory tone in CA1 hippocampus. Epilepsy Res 2009; 84(2-3): 97–109.
  37.  Lei S, Deng P-Y, Porter JE, Shin H-S. Adrenergic facilitation of GABAergic transmission in rat entorhinal cortex. J Neurophysiol 2007; 98(5): 2868–77.
  38.  Kawaguchi Y, Shindou T. Noradrenergic excitation and inhibition of GABAergic cell types in rat frontal cortex. Journal of Neuroscience 1998; 18(17): 6963–76.
  39.  Bergles DE, van Doze A, Madison DV, Smith SJ. Excitatory actions of norepinephrine on multiple classes of hippocampal CA1 interneurons. Journal of Neuroscience 1996; 16(2): 572–85.
  40.  Ghasemi M, Mehranfard N. Mechanisms underlying anticonvulsant and proconvulsant actions of norepinephrine. Neuropharmacology 2018; 137: 297–308.
  41.  Wang M, Ramos BP, Paspalas CD, Shu Y, Simen A, Duque A et al. α2A-adrenoceptors strengthen working memory networks by inhibiting cAMP-HCN channel signaling in prefrontal cortex. Cell 2007; 129(2): 397–410.
  42.  Chiu K-M, Lin T-Y, Lu C-W, Wang S-J. Inhibitory effect of glutamate release from rat cerebrocortical nerve terminals by α2 adrenoceptor agonist dexmedetomidine. European Journal of Pharmacology 2011; 670(1): 137–47.
  43.  Kato N. Mechanisms of beta-adrenergic facilitation of LTP in rat visual cortex. Neuroreport 1993; 4(9): 1087–90.
  44.  Salgado H, Trevino M, Atzori M. Layer-and area-specific actions of norepinephrine on cortical synaptic transmission. Brain Res 2016; 1641:163–76.
  45.  Waterhouse BD, Moises HC, Yeh HH, Woodward DJ. Norepinephrine enhancement of inhibitory synaptic mechanisms in cerebellum and cerebral cortex: mediation by beta adrenergic receptors. J Pharmacol and Experimen Therapeutics 1982; 221(2): 495–506.
  46.  Madison DV, Nicoll RA. Norepinephrine decreases synaptic inhibition in the rat hippocampus. Brain Res 1988; 442(1): 131–8.
  47.  Kirkwood A, Rozas C, Kirkwood J, Perez F, Bear MF. Modulation of Long-Term Synaptic Depression in Visual Cortex by Acetylcholine and Norepinephrine. J Neurosci 1999; 19(5): 1599-609.
  48.  McElligott ZA, Winder DG. Alpha1-adrenergic receptor-induced heterosynaptic long-term depression in the bed nucleus of the stria terminalis is disrupted in mouse models of affective disorders. Neuropsycho_ pharmacology 2008; 33(10): 2313–23.
  49.  Scheiderer CL, Dobrunz LE, McMahon LL. Novel form of long-term synaptic depression in rat hippocampus induced by activation of alpha 1 adrenergic receptors. J Neurophysiol 2004; 91(2): 1071–7.
  50.  Scheiderer CL, Smith CC, McCutchen E, McCoy PA, Thacker EE, Kolasa K et al. Coactivation of M(1) muscarinic and alpha1 adrenergic receptors stimulates extracellular signal-regulated protein kinase and induces long-term depression at CA3-CA1 synapses in rat hippocampus. J Neurosci 2008; 28(20): 5350–8.
  51.  Haj-Dahmane S, Shen R-Y. Chronic stress impairs α1-adrenoceptor-induced endocannabinoid-dependent synaptic plasticity in the dorsal raphe nucleus. J Neurosci 2014; 34(44): 14560–70.
  52.  Huang S, Treviño M, He K, Ardiles A, Pasquale Rd, Guo Y et al. Pull-push neuromodulation of LTP and LTD enables bidirectional experience-induced synaptic scaling in visual cortex. Neuron 2012; 73(3): 497–510.
  53.  Bhardwaj SK, Ryan RT, Wong TP, Srivastava LK. Loss of dysbindin-1, a risk gene for schizophrenia, leads to impaired group 1 metabotropic glutamate receptor function in mice. Frontiers in Behavioral Neuroscience 2015; 9: 72.
  54.  Puumala T, Greijus S, Narinen K, Haapalinna A, Riekkinen Sr P, Sirviö J. Stimulation of alpha-1 adrenergic receptors facilitates spatial learning in rats. European Neuropsychopharmacology 1998; 8(1): 17–26.
  55.  Tachibana K, Matsumoto M, Togashi H, Kojima T, Morimoto Y, Kemmotsu O et al. Milnacipran, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, suppresses long-term potentiation in the rat hippocampal CA1 field via 5-HT1A receptors and alpha 1-adrenoceptors. Neurosci Lett 2004; 357(2):91–4.
  56.  Mondaca M, Hernández A, Pérez H, Valladares L, Sierralta W, Fernández V et al. Alpha2-adrenoceptor modulation of long-term potentiation elicited in vivo in rat occipital cortex. Brain Res 2004; 1021(2): 292–6.
  57.  Lim EP, Tan CH, Jay TM, Dawe GS. Locus coeruleus stimulation and noradrenergic modulation of hippocampo-prefrontal cortex long-term potentiation. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13(9): 1219–31.
  58.  Takamatsu I, Iwase A, Ozaki M, Kazama T, Wada K, Sekiguchi M. Dexmedetomidine reduces long-term potentiation in mouse hippocampus. Anesthesiology 2008; 108(1): 94–102.
  59.  Li C-j, Zhou M, Li H-g, Lv Q, Xu X-l, Guo L-j. Clonidine suppresses the induction of long-term potentiation by inhibiting HCN channels at the Schaffer collateral-CA1 synapse in anesthetized adult rats. Cellular and Molecular Neurobiology 2013; 33(8): 1075–86.
  60.  DeBock F, Kurz J, Azad SC, Parsons CG, Hapfelmeier G, Zieglgänsberger W et al. Alpha2-adrenoreceptor activation inhibits LTP and LTD in the basolateral amygdala: involvement of Gi/o-protein-mediated modulation of Ca2+-channels and inwardly rectifying K+-channels in LTD. Eur J Neurosci 2003; 17(7): 1411–24.
  61.  Thomas MJ, Moody TD, Makhinson M, O'Dell TJ. Activity-Dependent β-Adrenergic Modulation of Low Frequency Stimulation Induced LTP in the Hippocampal CA1 Region. Neuron 1996; 17(3): 475–82.
  62.   Huang Y-Y, Kandel ER. Modulation of Both the Early and the Late Phase of Mossy Fiber LTP by the
    Activation of β-Adrenergic Receptors. Neuron. 1996; 16(3): 611–7.
  63.  Wong EH, Knight AR, Woodruff GN. 3HMK-801 labels a site on the N-methyl-D-aspartate receptor channel complex in rat brain membranes. J Neurochem 1988; 50(1): 274–81.
  64.  O'Dell TJ, Connor SA, Guglietta R, Nguyen PV. β-Adrenergic receptor signaling and modulation of long-term potentiation in the mammalian hippocampus. Learn Mem 2015; 22(9): 461–71.


 
The Role [j1] of Adrenergic Receptors on Neural Excitability and Synaptic Plasticity: A Narrative Review
 
N. Ahmadirad[7], M. Zare[8], M. Janahmadi[9], Y. Fathollahi[10], A. Shojaei[11], S. J. Mirnajafi-Zadeh[12]
 
 
 
Received: 15/05/2019  Sent for Revision: 25/05/2019 Received Revised Manuscript: 06/07/2019 Accepted:  07/07/2019
 
Adrenergic receptors have an important role in neural excitability and synaptic plasticity. Despite a lot of studies on these receptors, their exact role in brain disorders accompanied with hyperexcitability has not been determined. There are also controversies on their role in synaptic plasticity. In this review article, the important studies done in this regard have been reviewed to achieve a good summary of the effects of these receptors on neuronal excitability and synaptic plasticity. Despite the controversial results that have been reported in previous studies, it seems that alpha-1 and alpha-2 receptors decrease the neuronal excitability during seizure. Alpha 1A receptors, by acting on inhibitory interaneurons and increasing the GABAergic activity, are primarily responsible for the inhibitory function of alpha-1 receptors in reducing neuronal excitability, while beta-1 receptors may increase the excitability by increasing glutamate release. Moreover, alpha-1 receptor activity mostly induces long-term weakening in synapses. On the other hand, beta-adrenergic receptors increase the neuronal excitability and induce long-term potentiation through increasing both the glutamate release and the neurogenesis.
Key words: Alpha-adrenergic receptor, Beta-adrenergic receptor, Seizure, Neural excitability, Synaptic plasticity
 
Funding: This research hasn’t been funded.
Conflict of interest: None declared.
Ethical approval: None declared.
 
How to cite this article: Ahmadirad N, Zare M, Janahmadi M, Fathollahi Y, Shojaei A, Mirnajafi-Zadeh S J. The Role of Adrenergic Receptors on Neural Excitability and Synaptic Plasticity: A Narrative Review. J Rafsanjan Univ Med Sci 2020; 18 (10): 1049-64. [Farsi]
 
 
[1]- دانشجو دکتری فیزیولوژی، گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران،
[2]- دانشجو ارشد فیزیولوژی، گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران
[3]- استاد گروه فیزیولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران  
[4]- استاد گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران
[5]- استادیار گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران
[6]- (نویسنده مسئول) استاد گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران
تلفن: 82883865-021؛ نمابر: 82884528-021؛ پست الکترونیکی: mirnajaf@modares.ac.ir
 
[7]- PhD Student, Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran, ORCID: 0000-0001-9853-8180
[8]- MSc in Physiology, Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran,ORCID: 0000-0001-9181-9203
[9]- Prof., Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran, ORCID: 0000-0002-7242-3964
[10]- Prof., Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran, ORCID: 0000-0002-3695-4805
[11]- Assistant Prof., Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran,ORCID: 0000-0002-3695-4805
[12]- Prof., Dept. of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran, ORCID: 0000-0003-3946-9052
(Corresponding Author) Tel: (021) 82883865, Fax: (021) 82884528, E-mail: mirnajaf@modares.ac.ir

 [j1]سربرگ اضافه گردد.
نوع مطالعه: مقاله مروري | موضوع مقاله: فيزيولوژي
دریافت: 1398/2/20 | پذیرش: 1398/4/16 | انتشار: 1398/10/30

ارسال نظر درباره این مقاله : نام کاربری یا پست الکترونیک شما:
CAPTCHA

ارسال پیام به نویسنده مسئول


بازنشر اطلاعات
Creative Commons License این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است.

کلیه حقوق این وب سایت متعلق به مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2024 CC BY-NC 4.0 | Journal of Rafsanjan University of Medical Sciences

Designed & Developed by : Yektaweb